110例卵巢功能早衰患者的危险因素分析

陈剑，仇姝

卵巢功能早衰（POF）通常指40岁以下的女性由于各种原因引起卵巢功能衰竭，出现闭经，并伴有高促性腺激素血症及低雌激素状态的一组疾病，患者常伴闭经、月经稀少、阴道干涩、潮热盗汗等症状[1]。近年来其发病呈上升和年轻化的趋势，POF 的发病率约为1%～5%，在我国约有200 万育龄期女性受其困扰[2]。资料显示POF患者在疾病早期如能积极治疗约5%～10%的患者会有短暂的卵巢功能恢复和妊娠的机会[3]。目前国内外对POF的治疗主要是激素替代对症治疗，但可能会增加骨质疏松等疾病的风险[4]。本研究旨在探讨POF 发生的危险因素，积极预防或延缓POF的发生发展。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月—2017年12月扬州市妇幼保健院门诊诊治的POF 患者110 例为POF 组，同时选取110例月经规则，激素检测正常且B超显示卵巢大小正常的健康体检妇女为对照组。POF组纳入标准：年龄＜40岁，月经第3天（无月经者随时）测血清促卵泡生成素（FSH）＞40 IU/mL（检测2次，间隔至少1个月）和雌二醇（E2）＜73.2 pmol/L，临床存在月经不规则、少经或闭经等表现。排除标准（针对全部研究对象）：（1）子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、妇科肿瘤放化疗、垂体肿瘤患者。（2）甲状腺功能异常、免疫全套异常、染色体检查异常患者。（3）有心血管、肝、肾等严重疾病患者。（4）妊娠、哺乳造成的正常闭经患者。（5）垂体肿瘤、先天性生殖器官发育异常等病变引起的闭经。

1.2 主要仪器与试剂 美国Beckman 公司的全自动化学发光免疫分析仪Unicel DxI801，促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）和雌二醇（E2）的试剂盒购自贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司。

1.3 方法 查阅大量国内外关于POF发病影响因素的文献报道，由本院资深内分泌科专家对可能引起POF发生的生活行为方式、饮食喜好、遗传、环境、精神情绪、医源性因素等综合考虑设计出《女性卵巢功能早衰发病影响因素问卷表》。所有患者对本次研究知情，并在专业医生的指导下如实填写问卷表，本研究得到本院医学伦理委员会的批准同意。前期对25例内分泌科POF患者进行问卷表的预调查，4周后再次填写调查问卷，重测信度范围为0.737～0.914，总重测信度为0.843；问卷的内容效度采用专家评价法，一致性水平（IR）为0.85，内容效度优秀。调查问卷表的具体内容如下：初潮年龄、月经周期、POF家族史、婚姻状况、职业紧张度、吸烟或被动吸烟、饮食喜好、A型行为人格、文化程度、睡眠状态、体育锻炼、腮腺炎病史、是否常用染发剂、是否常烦恼、盆腔妇科手术史、人工流产刮宫史。职业紧张指工作强度大且竞争激烈，职业轻松指工作悠闲，竞争小；睡眠质量差指睡眠轻、多梦易醒或者失眠；经常体育锻炼指每周进行中等强度的锻炼3次以上且每次持续时间不少于30 min，未达到上述标准为偶尔体育锻炼；经常使用染发剂指每年染发次数3次及以上，染发0～2次为偶尔使用染发剂；经常烦恼指心态消极，常觉得事事不顺心，易烦躁发脾气。所有就诊患者中有月经来潮者在月经第3天清晨空腹抽取肘正中静脉血3 mL，无月经来潮者则任意日期清晨空腹抽取静脉血3 mL，所有标本室温静置4 000 r/min 离心10 min，于Unicel DxI801上检测FSH、LH、E2水平。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计量数据用均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较用χ2检验；多因素Logistic 回归分析探讨POF的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般临床资料比较 POF组与对照组年龄、初潮年龄比较差异无统计学意义；POF组FSH和LH水平高于对照组，而E2水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 POF组和对照组一般资料比较 （n=110，±s）

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 POF组和对照组一般资料比较 （n=110，±s）

＊＊P＜0.01

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2.2 2 组间POF相关因素比较POF组POF家族史、职业紧张、有吸烟及被动吸烟、A型行为人格、睡眠不良、偶尔体育锻炼、腮腺炎病史、常用染发剂、常烦恼、盆腔妇科手术史、人流刮宫史的比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组间初潮年龄、月经周期、婚姻状态、饮食喜好、文化程度差异无统计学意义，见表2。

Tab.2 Comparison of related factors of premature ovarian failure between two groups表2 2组间POF的相关因素比较 [n=110，例（%）]

2.3 POF的影响因素分析 根据表2筛选出的差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示POF的危险因素包括职业紧张、睡眠不良、吸烟或被动吸烟、A 型行为人格、盆腔妇科手术史、人流刮宫史，见表3、4。

Tab.3 Variable assignment for Logistic regression analysis表3 Logistic回归分析变量赋值说明

Tab.4 Multivariate analysis of premature ovarian failure表4 POF的多因素分析

3 讨论

POF是一种严重影响妇女身心健康的内分泌疾病，其病因复杂涉及到遗传、免疫、感染、环境、代谢及医源性等因素[5-7]，治疗也较棘手。近年来POF与生活方式、饮食喜好、精神情绪、环境、医源性因素等方面的关系是研究的热点[8-9]。本研究为了分析研究POF发病的危险因素，制定了《女性卵巢功能早衰发病影响因素问卷表》，选取16个影响因素来分析，研究结果显示，引起POF 发生的危险因素为职业紧张、睡眠不良、吸烟或被动吸烟、A型行为人格、盆腔妇科手术史、人流刮宫史。

女性长期处于一个紧张度高的工作环境易产生身心的紧张和疲劳，而系列的紧张性刺激和应对反应，会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，进一步影响促性腺激素的释放，引起机体神经内分泌的改变，从而发生免疫失调，最终造成疾病的发生[10-11]。本研究中POF 组患者中处于职业紧张的人群高达75.5%，也说明职业紧张与POF的发生密切相关。

近年来睡眠质量与疾病的关联引起了学者的重视，《Science》的主编Bloom 曾预言睡眠以及相关基础研究会是将来神经科学的一个重要研究领域，资料显示睡眠不良与帕金森病、心脏疾病、多发性硬化症、POF等很多疾病存在密切关联[12-14]，本研究则表明睡眠不良是POF发生的一个高度危险因素，因此，提倡女性保持良好的睡眠习惯，提高睡眠质量，减少POF的发生。

吸烟对人类健康的影响越来越受到人们的重视，而被动吸烟的危害不亚于主动吸烟。本研究发现吸烟与被动吸烟也是POF 发生的的危险因素，这可能与香烟中的尼古丁等生物碱会导致成熟卵母细胞的数量减少和质量下降，从而进一步导致性腺激素分泌的减少来影响卵巢的功能有关[15]。

“A 型行为人格”最初由美国心脏病专家Friedman和Rosenman提出，1983年我国学者张伯源教授制定出了适合我国实际的A 型行为调查问卷表，本研究采用了张教授的A型行为调查问卷，A型行为人格的人群具有争强好胜、容易冲动、做事决断、固执易争辩和时间紧迫感。调查显示这类人容易产生负面情绪，患有高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病以及POF的概率会增高[16-18]。本研究显示A型行为人格是POF发生的危险因素。A型行为人格患者体内的5-羟色胺会显著升高，而5-羟色胺可激活Hippo 信号通路，促进细胞凋亡，引起卵巢衰竭的加速[19]，这可能提示A 型行为人格是 POF 发生的危险因素，具体机制值得日后作进一步深入研究。

盆腔手术方式的选择、术中卵巢门处血管的损伤程度、卵巢组织面积剥离的大小、腹腔镜手术中出血后的止血方式、能量器械的热损伤等都与卵巢功能是否受损伤密切相关[20-21]，黄静等[22]研究发现，同是微创手术阴式卵巢囊肿剥除术比腹腔镜下卵巢囊肿剥除术对卵巢功能的损伤要低，因此在进行盆腔手术前要合理评价手术方案，减少对卵巢的损伤。本研究中人工流产刮宫史也是POF 的危险因素之一，人工流产刮宫术可导致正常子宫内膜受损或粘连，使子宫内膜对卵巢激素不能产生反应，从而影响卵巢功能[23]。因此，女性在性生活时要做好避孕措施以防意外妊娠，从而减少人工流产刮宫给卵巢带来的损伤。

综上所述，女性要缓解工作紧张情绪、改善睡眠质量、保持良好的生活方式、减少或避免医源性的卵巢损伤、采取有效的避孕措施来预防或延缓POF 的发生。