炎性肠病并发机会性感染及其对预后的影响

杨 红，金 梦，张慧敏，柏小寅，王 征，陈轩馥，武美序，国明月，钱家鸣，李 辉，王 丽

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类慢性肠道自身炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，患者预后较差且生活质量较低。IBD患者由于营养状态下降、免疫功能紊乱、免疫抑制剂和生物制剂的使用等，是机会性感染的高危人群[1]。机会性感染指原本致病力有限的微生物，在特殊状态下致病的感染。近年来多种生物制剂的问世，在降低IBD患者病死率的同时也被认为增加了机会性感染的风险。但目前尚缺乏长时间跨度、大样本研究，探索住院IBD患者机会性感染的分布、变化趋势及其对预后的影响。本研究为一项30年回顾性研究，分析机会性感染在IBD住院患者中的分布情况，并探索机会性感染对IBD患者预后的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究为一项回顾性研究，依据ICD-10编码检索北京协和医院电子病历数据库首页系统，纳入北京协和医院1985年至2015年收治的IBD住院患者。CD编码为K50，UC编码为K51。

1.2 数据收集和筛选

收集所有患者年龄、性别、诊断信息、手术及临床转归。由两名消化科医生独立筛选，仅纳入第一诊断为CD或UC的患者，剔除重复住院。主要结局变量为死亡，次要结局变量为手术。

1.3 疾病诊断定义

1.3.1 UC：UC临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度全身症状，伴(或不伴)肠外表现；在排除其他肠道疾病基础上，若同时具备结肠镜检查重要改变和(或)典型放射影像学特征者，并且肠道病理组织有病理学特征者则为确诊[2]。

1.3.2 CD：CD表现为持续或反复发作的腹泻、腹痛、有(或无)血便，不同程度全身症状，伴(或不伴)肠外表现；在排除其他肠道疾病的基础上，若同时具备结肠镜或小肠镜检查改变和(或)典型放射影像学特征者，并且肠道病理组织有病理学特征者则可确诊[2]。

1.3.3 巨细胞病毒感染：巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染则分为CMV血症伴(或不伴)器官受累的CMV病。临床表现为水样便或血水样便、腹痛，不同程度全身症状，可出现肝酶升高；确诊依靠CMV DNA拷贝数增高和(或)pp65抗原测定和(或)CMV IgM阳性[3]。

1.3.4 EB病毒感染：临床可无明显症状或有发热，肝、脾、淋巴结肿大，肝酶升高等表现；若外周血EBV DNA拷贝数升高则可确诊[3]。

1.3.5 真菌感染：纳入本研究的真菌感染患者均为深部真菌感染(侵袭性真菌感染)，包括念珠菌血症、侵袭性真菌性肺炎(曲霉菌、隐球菌、卡氏肺囊虫肺炎)、霉菌性食管炎、念珠菌阴道病。并发真菌感染的IBD患者具有真菌感染临床表现及不同程度全身症状；可有典型真菌感染影像学表现；确诊依靠感染部位培养或病理发现病原体[3]。

1.3.6 艰难梭菌感染：艰难梭菌感染临床表现为水样泻、腹痛、不同程度全身症状；确诊有赖于艰难梭菌毒素测定阳性[3]。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。计数资料用百分比表示，采用χ2检验；计量资料用均值±标准差表示，正态分布采用t检验，非正态分布采用非参数检验。预后的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析。因本研究时间跨度较长，为减少混杂因素的影响，将住院时间作为变量之一纳入回归分析。

2 结果

2.1 临床资料

数据库中共提取4 114例次住院信息。经过数据筛选，1 346例次因非UC或CD为第1诊断剔除，1 301例次因重复住院剔除。最终共1 467例患者纳入研究，男性 849例(57.9%)，男∶女=1.4∶1，平均住院年龄(40.3±15.4)岁。其中，898例(61.2%)为UC患者，569例(38.8%)为CD患者。

IBD住院患者机会性感染数据显示，CMV是UC(58例，6.5%)和CD(7例，1.2%)最常见机会性感染病原体，UC患者CMV和艰难梭菌感染的比例显著高于CD患者(P<0.05)；共16例患者有真菌感染，其中UC为10例，CD为6例(表1)。UC患者主要感染部位为肺部(6例，60%)，主要菌种为霉菌(4例，40%)；而CD主要为血流感染(4例，66.6%)，主要菌种为念珠菌(4例，66.6%)。

2.2 机会性感染对住院IBD患者预后的影响

采用Logistic回归分析探究机会性感染是否为住院IBD患者预后的独立危险因素(表2)。研究结果显示CMV感染是UC患者手术的独立危险因素(OR=2.84，95%CI： 1.41～5.69，P<0.05)。真菌感染、EB病毒感染和艰难梭菌感染对IBD患者死亡、手术风险无显著影响(P>0.05)。

3 讨论

本研究为一项30年回顾性研究，共纳入1 467例患者。研究结果显示IBD患者的机会性感染不容忽视,其中CMV为UC(58例，6.46%)和CD(7例，1.23%)最常见机会性感染病原体，且为UC患者手术的独立危险因素。

IBD患者为机会性感染高发人群。ECCO炎症性肠病机会感染共识意见提出，应用糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂IBD患者均归属于免疫损伤个体，患机会感染的风险升高[1]。本院前期一项队列研究显示生物制剂是IBD并发机会性感染的独立危险因素[4]。2009年本院先后开展CMV-DNA和艰难梭菌毒素检测，临床工作者对于机会性感染的重视程度日益增加，但目前IBD住院患者机会性感染的比例及其对预后的影响预后尚未完全阐明。本研究结果显示，UC患者机会性感染比例显著高于CD患者，其中CMV为UC患者最常见的机会性感染，为6.5%，与其他研究结果报道一致[5-7]。另外值得注意的是，UC患者中艰难梭菌感染比例也较高，为1.67%，与文献结果[8]一致，提示UC并发艰难梭菌感染也不容忽视。更重要的是，本研究提示CMV感染是UC患者手术的独立危险因素，提示需早期识别和干预UC并发CMV感染，与Zagórowicz等[7]报道一致。此外，IBD患者真菌感染的比例和艰难梭菌感染比例相似，但真菌感染不似艰难梭菌感染在UC患者中发生居多，真菌感染在UC和CD患者之间发生率无显著差异，提示UC和CD对真菌感染的易感倾向可能是相似的。另外住院IBD患者的EB病毒感染率较低，仅0.1%，远低于国外文献报道[9]，分析原因可能与纳入标准、采集标本不同有关。

表1 北京协和医院1985至2015年1467例IBD患者基线资料和机会性感染分布Table 1 Baseline data and distribution of opportunistic infections of IBD patients in PUMCH from 1985 to 2015

IBD:炎症性肠病；UC:溃疡性结肠炎；CD:克罗恩病； CMV:巨细胞病毒

表2 UC患者手术风险多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of surgical risks in UC patients

本研究也存在一定的局限性。一方面，本研究为一项回顾性研究，数据来源于住院系统病例首页，缺乏随访信息，虽通过两位消化科医生的独立数据筛选，仍存在一定的信息偏移。此外，本研究时间跨度较长，期间对疾病诊断标准、疾病的严重程度、治疗原则的理念不断变化，治疗方案和选择不断更新，并且本研究没有关联疾病的严重程度信息、药物信息等，存在混杂偏移，故结果有待更完善的队列研究证实。

总之，IBD患者并发机会性感染比例较高，可能与免疫抑制类药物应用有关。其中，CMV感染是UC患者最为常见的机会性感染，且为UC患者手术的独立危险因素。提示临床医生需要警惕年龄、生物制剂等机会性感染的高危因素，并早期干预、早期治疗以改善患者预后。