基于上转换纳米颗粒的生物诊疗应用

覃馨园，林乔松，袁荃

（武汉大学化学与分子科学学院 教育部生物医学分析化学重点实验室，湖北 武汉430072）

上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）是一类新型荧光材料，可以通过反斯托克斯过程将近红外（near-infrared，NIR）激发光转换成高能的短波长光[1-4]。相比短波长的可见光和紫外光，NIR可以穿透较深的生物组织，且对生物样品的光损伤较小。由于体内大多数具有荧光性质的生物分子不能被NIR激发，使用UCNPs可以大大降低来自生物体的背景荧光干扰，提高生物传感和生物成像的灵敏度[5-8]。此外，UCNPs还表现出许多其他优势，包括易于合成、易于修饰和抗光漂白等[9-12]。基于这些优点，UCNPs在生物传感、生物成像和疾病治疗等方面具有广阔的应用前景[13]。

1 上转换纳米颗粒

UCNPs由至少3种组分组成：敏化剂离子、活化剂离子和物理化学性质稳定的主体基质，其中敏化剂离子和活化剂离子以有序的方式掺杂到基质中[14-15]。Yb3+是使用最广泛的敏化剂离子，而活化剂离子的选择取决于所需的发射波长：使用不同的活化剂离子（Tm3+、Er3+和Ho3+）可以产生蓝色、绿色或红色发射光[16]，同时调节UCNPs内部元素配比也可以改变发射波长[17]。主体基质的选择取决于几个因素：最佳的主体基质要求一方面具有稳定的物理化学性质；另一方面具有与掺杂剂离子晶格匹配的晶体结构；此外，还应具有低声子能量，从而最大限度地减少能量损失并最大化实现光发射[18]。在各种主体基质材料中，Na和Li的过渡金属卤化物（例如Na/Li-YF4和NaGdF4）可以提供较高的上转换效率，是常用的上转换基质材料[19]。目前常用的UCNPs合成方法包括高温热分解、水热法、微波辅助法等，而且研究者利用这些合成方法得到了不同尺寸、形状和晶体结构的UCNPs[20]。

上转换发光（up-conversion luminescence，UCL）以4种不同的方式发生（见图1）：图1a显示出激发态吸收（excited state absorption，ESA）的过程，同一个离子从基态通过连续吸收多光子到达激发态，当激发态的粒子数量足够多，形成了粒子数反转，就可以实现较高频率的激光发射，出现UCL，这是UCL的基本过程。图1b显示了能量转移上转换（energy transfer UC，ETU）过程，即2个相邻的离子通过基态吸收被激发到中间态，然后通过非辐射过程将2个能量相近的激发态离子耦合，其中一个施主离子把能量转移给另一个受主离子回到低能态，另一个受主离子接受能量而跃迁到更高的能态，从而跃迁至基态时发射出更高能量的光子。图1c表示的是光子雪崩（photon avalanche，PA）过程，这是一个非传统的过程，是将激发态吸收和能量传递相结合的过程，只是能量传输发生在同种离子之间。有少量的基态电子被激发到基态与中间态之间，然后弛豫到激发态上。中间态电子与其他离子的基态电子发生能量传输，产生2个中间态电子。中间态电子吸收一个光子后到达激发态，激发态电子又与其他离子的基态电子相互作用，发生能量传输，产生3个中间态电子。如此循环，激发态能级的电子数量就会像雪崩一样急剧增加，当激发功率超过某个阈值时，在没有共振基态吸收的情况下发生强UC发光。最近由Wang等[21]提出了如图1d所示的能量迁移介导的UC（energy migration-mediated up-conversion，EMU），涉及使用4种类型的镧系元素离子（Eu3+、Tb3+、Dy3+和Sm3+）和核-壳结构，这种结构没有长寿命中间能态的离子作为激活剂，有效的UC发光来源于位于主晶格中Gd3+的能量迁移效应。敏化剂离子（Ⅰ型）首先将其激发能量转移到蓄电池离子（Ⅱ型），然后发生从蓄电池离子的高位激发态到迁移离子（Ⅲ型）的能量转移，继而迁移离子通过核-壳界面迁移激发能，随后，迁移能量被活化剂离子（Ⅳ型）捕获，实现上转换发射。

图 1 典型上转换过程 [22]Figure 1 Proposed typical up-conversion processes

2 基于上转换纳米颗粒的生物诊断

生物诊断是指利用生物传感成像的方法，通过对体内特定部位靶向检测和成像，了解生物体组织结构信息并监测生物体各种生理功能的异常情况。目前疾病的早期诊断主要是通过对疾病相关的生物标志物分子（如DNA、RNA、蛋白质等）进行分析检测来实现的。在多种分析检测手段中，荧光成像具有灵敏度高、损伤小、操作简单等优势，是生物医学成像中最重要的技术之一，可帮助研究者从细胞和分子层面上理解生命过程中各种分子的行为和功能[23]。传统的荧光探针如有机染料、量子点等有许多固有的缺点，如易发生光漂白、发射带过宽、量子点易闪烁且对生物体有毒性。与传统的荧光探针相比，UCNPs具有出色的光稳定性和较窄的发射带宽，而且由于使用NIR作为激发光源，可以有效消除成像过程中的背景荧光干扰，提高成像的穿透深度，因此UCNPs常被用于构建荧光探针并广泛的用于医学诊断等多个领域[24-26]。疾病的发生与发展通常与多种疾病相关的标志物如RNA、DNA、蛋白质等分子的异常表达有关，通过对这些标志物分子的高精度和高灵敏的检测，可实现疾病的早期诊断[27]。

2.1 RNA的检测

近期笔者所在课题组成员Hu等[28]通过在光子晶体基底上固定2种不同发光的Nd3+掺杂UCNPs，成功构建了可以检测多种mRNA的探针，这种探针通过808和980 nm 2种波长的光激发实现了多种mRNA的同时检测，成功避免了不同标记信号之间的颜色干扰；通过对2种乳腺癌相关的特定mRNA进行检测发现，乳腺癌组织的上转换发光强度远高于正常组织和空白组。此外，由于光子晶体对通过布拉格散射对UCNPs荧光的反射，有效地增强了UCNPs的发光强度，从而成功实现了裸眼灵敏检测RNA。这种检测探针能够在没有复杂仪器的情况下分析患者样品，显示出可用于癌症早期诊断的巨大潜力，有望在临床诊断中得到广泛应用。另外，Zhang等[29]通过对聚多巴胺修饰的UCNPs进行DNA功能化，再与金纳米颗粒组装，成功开发了一种microRNA（miRNA）荧光纳米探针（见图2），将双通道激发单色荧光与目标循环放大反应相结合，增强了细胞内miRNA的成像信号，由此成功地识别出正常细胞和癌细胞，有望被应用于癌症早期临床诊断。

图 2 纳米探针的构建示意图及其在增强活细胞中miRNA-21成像中的应用 [29]Figure 2 Schematic illustration of the construction of nanoprobe and its application in enhancing the imaging of miRNA-21 in living cells

部分病毒的遗传物质是由RNA组成的，且病毒的RNA在复制过程中很快变异，没有固定的基因组成，导致RNA病毒感染难以预防与治疗，因此对RNA病毒的早期检测十分重要。埃博拉病毒是一种致死率极高的RNA病毒，对埃博拉病毒的早期检测可能会增加患者治愈的可能性。Tsang等[30]通过纳米多孔氧化铝膜上修饰金纳米颗粒（Au nanoparticles，AuNPs）和互补RNA缀合的UCNPs，成功实现了对埃博拉病毒寡核苷酸的非均相测定。AuNPs可以与靶标病毒RNA结合，由于互补探针-病毒RNA的完全杂交，随着目标浓度的增加，UCNPs的发光因被AuNPs淬灭而强度降低。与均相测定相比，非均相测定的检测限可以达到飞摩尔水平，这种生物传感器有望应用于埃博拉病毒的早期检测。

2.2 DNA的检测

DNA的检测通常使用DNA功能化的UCNPs作为探针，UCNPs充当有效的光转换器和信号发生器，而DNA赋予UCNPs特定的识别能力和组装潜力[31]。DNA功能化的UCNPs能够在不需要转染剂的情况下穿过细胞膜，在生物成像和DNA递送方面有很大的应用价值。Jesu Raj等[32]开发了一种新的基于发光共振能量转移（LRET）的DNA传感器，成功实现了基于能量转移系统的高灵敏度单链DNA（single-stranded DNA，ssDNA）检测。这种传感器使用ssDNA功能化的UCNPs纳米复合物作为能量供体，环状金属化Ir（Ⅲ）-AuNPs复合物作为有效的猝灭剂，研究证明该传感器对DNA的检出限可低至皮摩尔水平，且信号对比度很高，为制作多通道传感器提供了可能性，可应用于生物分子的灵敏检测，实现早期疾病诊断。

2.3 其他生物分子的检测

通过对特定疾病相关蛋白及其他疾病标志物的检测，也可以实现多种疾病的早期诊断。对于体内肿瘤成像，UCNPs通常需要特定的肿瘤靶向能力，从而提高成像的准确性，因此通常需要在UCNPs表面修饰具有靶向能力的配体。最近，Rao等[33]首次用红细胞（red blood cell，RBC）膜包被UCNPs得到纳米颗粒（RBC-UCNPs），在暴露于人血浆时几乎不吸附蛋白质，使得纳米颗粒的靶向能力得以保持；同时，研究者还进一步观察到叶酸（folic acid，FA）功能化的纳米颗粒（FA-RBC-UCNPs）可以实现对叶酸受体（folate receptor，FR）的靶向作用，由于FR在许多恶性肿瘤细胞的表达水平显著高于正常细胞，使得该复合纳米探针具有肿瘤靶向能力且可以很好地用于体内肿瘤成像。这项研究为应用于生物医学领域的靶向纳米颗粒的设计提供了新的视角。

研究发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达与乳腺癌的发生和发展密切相关。Lan等[34]使用适体DNA功能化的UCNPs成功实现了对VEGF的检测；同时，研究还证明了该方法显示出良好的稳定性和高选择性，且表现出低至6 pmol · L-1的超高灵敏度，这将为乳腺癌的早期诊断和治疗提供可靠依据。基于UCNPs也可以实现激素的检测，笔者所在课题组成员Tan等[35]将适体功能化UCNPs固定在光子晶体基底上作为纳米探针，成功实现了多种类固醇激素的测定。该测定方法的核心策略是利用适体-靶标介导上转换纳米探针的发光恢复。在不存在17β-雌二醇和黄体酮的情况下，纳米探针通过适体和氧化石墨烯之间的π-π堆叠与键合，导致上转换发光的猝灭。在引入一种靶标后，由于靶标与适体之间的优先结合，使得纳米探针发光恢复。在17β-雌二醇和孕酮的存在下，2种纳米探针均能够特异性结合其相应的靶标，导致发光信号恢复。根据对不同类型靶标的特定发光响应，可以实现多种激素的同时测定。这种方法具有优异的高灵敏度激素检测能力，并且可以在视觉上观察输出光信号，实现激素的可视化测定。Huang等[36]合成了一种核-壳结构的UCNPs，其掺杂了Ln3+的LiLuF4，用于高灵敏检测人绒毛膜促性腺激素（β-subunit of human chorionic gonadotropin，β-hCG），β-hCG是一种重要的妊娠和肿瘤标志物。研究者使用抗生物素蛋白功能化的UCNPs作为生物探针，该探针可以通过强抗生物素蛋白-生物素相互作用结合生物素化的生物分子，从而结合生物素化的β-hCG抗体，而后通过特异性抗原-抗体识别检测痕量的β-hCG，检出限为3.8 ng · mL-1，与正常人血清中β-hCG水平相当。此外，研究者还将UCNPs同时用于计算机断层扫描成像和癌细胞的上转换发光成像，观察到的发光信号随着与UCNPs结合的β-hCG抗原的量增加而逐渐增加，从而显示出这种核-壳结构UCNPs在疾病诊断中的巨大潜力。

3 基于上转换纳米颗粒的药物递送

载体材料是药物递送系统的基础，载体的各种功能取决于载体材料的设计，设计合理可减小对正常组织的毒性并提高药物的治疗效果[37]。UCNPs因其独特的发光原理，可有效消除生物组织背景荧光的干扰，且本身具有细胞毒性低等优点，适用于做载体材料的荧光探针部分。经过修饰后的UCNPs在药物递送和光激活药物可控释方面有广阔的应用前景[38-39]。

3.1 基于两亲性聚合物与上转换纳米颗粒的药物递送系统

两亲性聚合物具有电中性、亲水性，经两亲性聚合物修饰的纳米载体会在表面形成水化层，有利于增强纳米载体的稳定性。Chen等[40]通过两亲性聚合物的自组装，基于螺吡喃官能化的两亲性聚合物和NIR激发的UCNPs构建了pH响应的纳米复合材料。同时，研究人员还在该纳米复合材料中装载了抗癌药物阿霉素（doxorubicin，DOX），发现负载药物后的复合材料可有效杀死U-87 MG癌细胞，并且在NIR照射下，上转换荧光可以诱导疏水性的螺吡喃异构化为亲水性的部花青并破坏纳米复合物的球形形态，使得释放的DOX的含量显著增加，抗癌效率显著提高；在低pH下，疏水性螺吡喃也可以质子化成亲水性部花青，并且聚合物自组装体溶胀。这表明由两亲光响应聚合物和UCNPs组成的纳米复合材料具有pH和NIR的双重响应性，在药物递送领域有广泛的应用前景。

3.2 基于介孔材料与上转换纳米颗粒的药物递送系统

对药物释放的有效控制对于提高药物功效和避免副作用是至关重要的，理想的药物输送系统可以在适当的位置和适当的时间提供适量的药物。介孔二氧化硅可利用其不同的孔径直接包覆药物，适用于构建药物缓控释载体。Lai等[41]首先在多色UCNPs上包覆一层介孔二氧化硅（mesoporous-silica-coated multicolor upconversion nanoparticle，UCNPs@MSN），用锌-二聚胺类似 物（zincdipicolylamine analogue，TDPA-Zn2+）在其外表面上装载小分子药物，然后用多肽包裹UCNPs@MSN作为三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）响应的药物递送系统。多肽中存在的天冬氨酸（Asp）与TDPA-Zn2+复合物可以结合，其亲和力的强弱与多肽的种类有关，因此UCNPs的ATP响应性药物释放曲线可以通过不同的多肽来控制。TDPA-Zn2+与ATP分子的结合亲和力高于低聚Asp，且可以发生竞争性置换，从而实现ATP响应的药物释放。同时，研究者还通过检测UCNPs的发光以及负载药物与UCNPs之间的比率信号实现了对药物释放的长期跟踪和动力学实时监测。这项研究在递送药物治疗肿瘤方向具有潜在的应用价值。

3.3 其他基于上转换纳米颗粒的药物递送系统

除两亲性聚合物和介孔材料外，多糖（如壳聚糖）由于其具有大量可修饰的功能基团，被广泛应用于药物递送载体的构建。Tan等[42]在修饰DOX的UCNPs上进一步包覆壳聚糖（chitosan，CS）-原子簇化合物Roussin黑盐（Roussin’s black salt，RBS）成功合成了具有核-壳结构的UCNPs（DOX）@CS-RBS纳米球。当用NIR照射肿瘤部位的UCNPs（DOX）@CS-RBS纳米球时，该纳米球可以提供剂量由NIR激光功率控制的光敏性一氧化氮（NO）[43]释放。一方面，UCNPs可以有效地吸收NIR光子并将其转换成可见光子以触发NO释放；另一方面，在肿瘤微环境的酸性条件下，由拉伸的油酰-壳聚糖链引起的溶胀的纳米球在较低的pH下可以释放装载的DOX。这项工作提供了具有高抗肿瘤功效的药物纳米载体，NO和DOX的同时可控释放表现出协同治疗效果，很好地实现了肿瘤的协同治疗。此外，Jalani等[44]通过对UCNPs包覆含有荧光-牛血清白蛋白（ fl uorescentbovine serum albumin，FITC-BSA）的壳聚糖水凝胶层，成功实现了可控的药物（FITC-BSA）输送和深层组织成像。在980 nm激发下，UCNPs发射的紫外光可通过阻止交联剂的交联而释放FITC-BSA，如果关闭激发源，则立即停止释放，因此药物释放的剂量和速率可以通过改变激光功率和照射时间来调节，图3显示了该载药体系的释放机制。这种载药体系在治疗术后伤口、局部感染和肿瘤方面有广阔的应用前景。

图 3 近红外光引发的光降解和药物释放[44]Figure 3 NIR-triggered photodegradation and drug release

此外，Li等[45]报道了一种基于羧酸盐芳烃（carboxylatebased pillar [ 5] arene，WP5）修饰的超分子上转换纳米体系，该WP5功能化的UCNPs可以装载药物DOX。在酸性条件下，载药纳米系统表面WP5的羧酸酯基团和化合物1（15-羧基-N，N，N-三烷基十五烷-1-溴化铵）均被质子化，从而导致WP5和化合物1之间出现静电排斥作用，使得载药纳米系统发生解离，实现药物的释放。通过细胞摄取实验表明，该超分子上转换纳米系统可以进入HeLa（human cervical cancer）细胞，导致癌细胞中显著的药物累积，从而实现癌症的有效治疗。

4 基于上转换纳米颗粒的光治疗

4.1 光动力疗法

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种重要的用于癌症治疗的无创疗法，利用光敏感型化合物如光敏剂、光动力疗法药物在光照下产生有毒性的活性物质这一特殊性能进行癌症治疗[46-48]。PDT的主要优点是通过控制光照时间和光照位点可以特异性地对病变组织进行针对性的治疗，并且在黑暗中光敏剂不会被激活[49-50]。同时，理想的光敏剂不仅可以与癌细胞特异性结合，在NIR照射下高效产生活性氧，还具有靶向癌症治疗、深层组织穿透、生物相容性优良的特点[51-53]。

PDT中使用的常规光敏剂通常需要利用组织穿透有限的可见光激发，这妨碍了PDT在治疗深部肿瘤中的应用。含有镧系元素的UCNPs在NIR照射下可以与光敏剂之间发生荧光共振能量转移（ fl uorescence resonance energy transfer，FRET）作用[54-56]，由于NIR较深的组织穿透深度，使得基于UCNPs的PDT可以用于深层生物组织的治疗，很好地改善了传统PDT组织穿透受限的问题[57-58]。Wang等[59]成功开发了一种磁性液体弹珠并涂覆掺杂了磁性镧系元素的UCNPs，适用于作为PDT治疗癌细胞的理想微型反应器。研究者发现将基于UCNPs的液体磁珠在NIR照射下可产生绿色发光并引发液体磁珠内的光诱导反应，继而原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX）通过光催化作用产生活性氧，以原位PDT治疗癌细胞。这项工作描述了基于UCNPs的液体磁珠的新应用和PDT的新方法，提高了PDT对深度生物组织的治疗能力。

4.2 光热疗法

光热疗法（photothermal therapy，PTT）利用具有较高光热转换效率的材料将吸收的光能转换为热能并用于消融癌细胞，通常将病变组织的温度保持在42 ～45℃甚至更高，从而实现癌症治疗，但高温易引起病变组织附近正常组织的损伤[60]。近几年，PTT逐渐替代传统的癌症治疗方法如手术、放疗和化疗。Lv等[61]以硫化铜（CuS）作为光热剂成功实现了基于PTT的抗癌治疗，同时还提出了基于疏水核-壳UCNPs结合超小水溶性CuS的原位生长策略，同时结合生物成像和PTT，有效地实现了对肿瘤的抑制作用。

近年来，开发对肿瘤微环境有响应的纳米治疗剂引起了广泛关注，这些治疗方式可以同时减少抗癌药物对正常组织的损害，并提高对肿瘤组织的抑制效果。在肿瘤微环境的各种生理参数中，酸度和还原性是肿瘤组织与正常组织相比的特征状态，而多氧金属酸盐（polyoxometalate，POM）对酸度和还原性非常敏感。基于这种情况，Xu等[62]基于原位生长策略合成了POM与介孔SiO2包覆的UCNPs（UCNPs@mSiO2-POM，缩写为USP），并用于PTT治疗癌症，当被808 nm激光激发时，装载了DOX的USP（USP-DOX）充当光热剂，促进DOX释放并同时产生PTT效应。同时，这种纳米药物在酸性肿瘤微环境下具有自组装特性，通过POM的氢键作用可以在酸性肿瘤部位自组装形成较大的结构有利于增强纳米药物颗粒的瘤内积累，有望实现高效抗癌治疗，减少对正常组织的损害。

4.3 协同治疗

使用单一治疗方法难以完全抑制肿瘤细胞增殖及实现肿瘤的消除，为了实现更高效的癌症治疗，需要开发多平台的协同治疗。Xu等[63]基于UCNPs设计了一种装载有光敏剂二氢卟酚e6（chlorin e6，Ce6）和咪喹莫特（imiquimod，R837）的复合纳米粒子，通过NIR诱导的PDT并引发肿瘤免疫治疗。UCNPs-Ce6-R837纳米粒子在NIR照射下可实现对肿瘤的PDT，同时触发树突细胞（dendritic cell，DC）的成熟和细胞因子的分泌，直接破坏肿瘤细胞并刺激免疫应答，这种癌症免疫治疗策略具有长期免疫记忆功能，图4显示了该协同治疗的机制。该复合材料成功证明了基于UCNPs的PDT与肿瘤免疫的协同治疗，在消除原发性肿瘤和预防肿瘤复发方面具有巨大效力。Wang等[64]成功设计了一种新型纳米平台Fe3O4@MIL-100（Fe）-UCNPs（缩写为FMU），MIL-100（Fe）是一种潜在的多功能处理癌症治疗平台，三价铁离子作为配位中心，苯三羧酸（H3BTC）作为有机配体（见图4）。其中UCNPs作为能量转换器可将近红外光转化为紫外或可见光并转移到异质结光敏剂Fe3O4@MIL-100（Fe）（缩写为FM）上，FM与肿瘤微环境中存在的H2O2反应产生具有细胞毒性的羟基自由基。由于MIL-100（Fe）与Fe3O4纳米颗粒之间的界面会形成异质结，使得电子与空穴的重组受到抑制，导致羟基自由基的生成能力大大增强。此外，研究者还发现，Fe3+/Fe2+离子可以提供基于光芬顿反应的光化学疗法（photochemotherapy，PCT）效果，很好地实现了PDT与PCT协同治疗。这种协同疗法对于多功能治疗诊断纳米系统的开发和癌症治疗整体有效性的提高具有重大意义。

NIR诱导的基于UCNPs的PDT和PTT可以实现协同抗肿瘤作用，Chen等[65]用牛血清白蛋白（BSA）包覆UCNPs开发了多功能纳米平台，成功实现了癌症的协同光疗。研究者利用BSA蛋白中的疏水结构，将2种染料[光敏剂玫瑰红（rose-bengal，RB）和光热剂NIR吸收染料IR825]有效地装载到UCNPs@BSA纳米颗粒上。由此得到的双染料负载纳米粒子一方面可以作为磁共振和上转换光学的双模态成像探针，另一方面可以实现PDT和PTT协同治疗，结合在一起可以实现体内成像引导的协同PDT和PTT，可用于癌症的联合光疗。纳米载药系统在安全有效地将药物输送到肿瘤部位的基础上，如果还可以作为光敏剂来实现PDT，将通过协同作用有效提高对肿瘤的治疗效果。Feng等[66]将温度敏感相变材料十四烷醇（phase change material，PCM）、DOX和Ce6装载到介孔二氧化锆（ZrO2）的通道中，基于中空介孔ZrO2包覆的UCNPs，成功开发了一种热响应多功能纳米系统UCNPs@ZrO2-Ce6/DOX/PCM，在808 nm激光照射下，UCNPs产生的热量有利于杀死癌细胞实现PTT并融化PCM触发药物释放，光敏剂吸收光后产生活性氧用于PDT。这种纳米系统实现了光热/光动力学和化疗的有效整合，在临床上具有潜在的应用价值。

图 4 近红外光介导的PDT联合CTLA-4检查点阻断用于肿瘤免疫治疗的机制[63]Figure 4 Mechanisms of NIR-mediated PDT combined with CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)checkpoint blockade for tumor immunotherapy

为了将生物成像和多模式疗法整合到一个平台中以增强协同抗癌的功 效，Lv等[67]设计了一种新型的核-壳UCNPs，在其表面包覆介孔二氧化硅，并将光热剂、光敏剂、pH/温度响应的聚合物和抗癌药物阿霉素（DOX）共轭修饰到二氧化硅上得到了多功能的复合材料。在单个980 nm激光激发下，该多功能的复合材料不仅实现PDT和PTT，而且由光敏剂产生的热效应还可以刺激pH/温度响应的聚合物，从而实现DOX的可控释放。将PDT、PTT和pH/温度响应化疗疗法合并可显著提高癌症治疗的功效，此外，使用稀土掺杂的UCNPs可以同时实现上转换发光和计算机断层扫描的双模态成像。该复合系统成功地将生物成像和多模式疗法整合到一个平台，通过单个NIR光实现了成像引导的协同治疗，证明了成像引导治疗的可行性，有效地增强了抗癌的功效。

5 结语

UCNPs由于其独特的光学和化学性质在生物应用中引起了广泛关注，本综述总结了近5年研究者广泛研究的几种基于UCNPs的生物应用，主要包括生物诊断、药物递送、PDT、PTT以及协同治疗。目前基于UCNPs生物诊疗研究的热点是通过多种修饰方法设计多功能纳米平台，并在药物控释系统和PDT、PTT、PCT 3种光疗法协同治疗以及多模式成像等方面发挥作用。尽管UCNPs在生物领域具有广阔的应用前景，但在实际的生物应用中仍存在量子产量低、水溶性差、表面化学复杂等局限性，随着对UCNPs的进一步研究，UCNPs在生物医学领域将会有更广阔的应用前景。