科学设计配伍试验的重要性研究

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时至今日，药学技术的不断科学化及规模化的发展，注射剂品种尤其是冻干粉针剂型的品种也越来越多。冻干粉针剂是在无菌环境下将玻璃容器内的药液冷冻，将主药“掺”在某些辅料或溶在某些适合的溶媒中，经过已审批通过的加工处理方式制成的一种制剂形态，该类制剂的冷冻干燥造作需要在低温下进行，因此对于许多热敏性的药物特别的适用，如蛋白质、微生物等之类也不会发生变性或失去生物活力，因此在医疗上得到广泛地应用。该类剂型在使用时多采用静脉注射的方式，将其溶解后注射进静脉滴注的药液中为患者使用。

注射用磷霉素钠，是一种很常见的冻干粉针剂，主要的适应症为治疗敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、肠道感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎、脑膜炎、骨髓炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎等。同时，注射用磷霉素钠也可与其他抗生素联合应用治疗由敏感菌所致重症感染。其不良反应[2]主要为轻度为胃肠道反应，如恶心、纳差、中上腹不适、稀便或轻度腹泻，一般不影响继续用药。严重的不良反应为偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多、周围血象红细胞、血小板一过性降低、白细胞降低、血清氨基转移酶一过性升高、头晕、头痛等反应，更严重的极个别患者可能出现休克或死亡[3]，因此该品种的临床使用安全性尤为的重要。目前市场上常见的注射用磷霉素钠的药品规格为1g、2g、4g，均作为配伍试验所选药物规格。

一、配伍试验的科学创新点

国内药物如果想走出国内，走向世界，在注射剂(冻干粉针剂)领域中，必须要进行的就是科学的配伍试验，本次配伍试验的设计原则就是结合医疗机构临床用药的实际操作，同时需兼顾药品检测机构实验室的可操作性、检验结果重复性、回收率等多方面因素，从而制定配伍试验方案。

注射用磷霉素钠的产品中含有二醇物即杂质A[4]，该项指标的测试结果受临床实际操作限制(溶解手法、振摇力度、注射器抽取的干净程度等)，试验结果偏差较大，设计小组通过对所用溶剂用量、配伍试验的稀释方法、测试使用的容量器具等方面的反复摸索，双向思考、多角度变更试验设计方案，经不断改进和完善，最终确定以溶剂溶解后重复抽取以差量法代入最终计算结果的样品制备过程，作为最终操作方法；同时，考虑到临床用药使用时间间隔问题，将配伍后试验时间点确定为0小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时8点，根据每项检验完成周期，分成三组进行试验，以此作为最终的设计方案。

检测小组选取市售的注射用磷霉素钠(规格：1g、2g、4g)各3批次，与0.9%氯化钠注射液(规格250ml)、0.9%氯化钠注射液(规格500ml)、葡萄糖注射液(规格250ml)、葡萄糖注射液(规格500ml)进行交叉配伍试验，并在完成配伍后的第0小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时进行取样测试。

二、配伍试验的科学价值

注射用磷霉素钠的配伍试验，是模拟该品种冻干粉针剂在医疗终端使用过程可能产生的化学变化，如含量降低、浑浊沉淀等，影响药效或引发不良反应甚至是发生医疗事故与纠纷，配伍试验的顺利进行，与药品生产企业的常规进出厂检验有所不同，出厂检验更多的是针对药品的内部质量，是单一的，个体的，而配伍试验的检测，是关联性的，是多元化的，配伍试验的设计与测试既使得检验技术层面得以拓宽，又可以为各大药品生产企业的注射剂一致性评价工作积累非常宝贵的实战经验。

本次配伍试验是以实验室配伍试验的方式，模拟再现药品在医疗终端使用过程中的情景，对医疗机构临床使用时可能产生的物理变化，如浑浊、沉淀、结晶等，用实验室手段加以检验，确保注射用磷霉素钠在配伍后，以一种均匀、稳定的形态被使用；同时配伍实验中二醇物(杂质A)的检验，是通过检验手段，对临床使用中因药物配伍后带来的药理、药效、药动、药化、药分变化的一种再现，以检验现象与数据，证明药品临床应用的可靠性。

三、配伍试验的经济价值

注射用磷霉素钠配伍试验积累的大量的配伍检测数据，不但证明了注射用磷霉素钠产品的内在质量，也为临床应用提供了其使用过程中从溶解现象到药物实质变化的全程参考，也为该品种打开欧洲市场、拓宽国内市场提供了强有力的数据及技术支持。

设计小组、检测小组以市场需求为科学技术服务的方向，首次开展的注射用磷霉素钠模拟临床用药的配伍试验，不但是两个小组突破性的试验与尝试，同时也是首次完成的配伍试验性研究，数据的积累与分析，为注射用磷霉素钠的临床工作，有较为重要的意义同时亦为其他注射剂类型的配伍试验提供了技术参考。