输卵管重复异位妊娠的危险因素及临床特点巢式病例对照研究

李丽芳， 孙建华， 可蓓， 郅红艳， 邓高丕

（1.澳门科技大学中医药学院，澳门特别行政区 999078；2.宁夏回族自治区中医医院暨中医研究院妇产科，宁夏银川 750021；3.广州中医药大学第一附属医院妇产科，广东广州 510405）

重复异位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是指首次异位妊娠经手术切除或保守性治疗（手术或药物治疗）后，再次发生的异位妊娠[1]，其中最为常见的是输卵管重复异位妊娠。随着异位妊娠发病率的增加，REP作为异位妊娠一种远期并发症也相应增加，严重威胁广大育龄期女性的生殖健康。如果能够在治疗初次输卵管妊娠时早期识别发生REP的危险因素，采取针对性的治疗方法保护患者再生育能力，以避免REP的发生，是很有临床价值的。巢式病例对照研究（nested case-control study）[2]是将病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种新的研究方法，即在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。本研究以有生育要求的初次输卵管妊娠患者为研究对象，追踪患者生育结局，以发生REP的患者为试验组，匹配未发生REP的首次输卵管妊娠（SEP）病例为对照组，比较2组病例的临床特点，并进行多因素回归分析，以探讨发生REP的危险因素，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选取2015年1月至2017年12月收治于广州中医药大学第一附属医院妇产科经超声或手术病理确诊的894例输卵管妊娠患者为研究对象，其中初次异位妊娠患者651例（占72.8%），随访其治疗后24～36个月内生育结局。随访成功482例，剔除已生育或暂无生育要求而避孕及随访期间行辅助生殖技术助孕的129例患者后共计353例，其中发生REP的患者63例。所有病例在我院按照“输卵管妊娠病情影响因子评分”及“输卵管妊娠中西医结合治疗方案”[3]给予相应的中西医药物或手术治疗。以发生REP的63例患者为试验组（REP组），并按年龄、治疗方式以1∶4比例匹配252例未发生REP的首次输卵管妊娠病例为对照组（SEP组）。2组患者的首次异位妊娠年龄、婚姻状态、就业状态比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会伦理审查（审查号ZYYECK2018-039），所有研究对象均知情同意后接受调查。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①有生育要求的经超声或手术病理确诊的初次输卵管妊娠患者；②按照治疗方案结合患者要求给予中西医药物保守治疗，经腹腔镜行输卵管大部分切除术或保留输卵管手术（术式包括：输卵管线形切开、输卵管伞端妊娠挤出术）；③随访期间至少1年未采取避孕措施，并排除男方不孕因素。排除标准：①无生育要求、随访失败、病例资料不完整者；②治疗期间发生严重不良反应的患者；③合并肝、肾功能严重损害或血液系统疾病的患者；④随访期间行辅助生殖技术助孕的患者。

1.3 研究方法 采用回顾性巢式病例对照临床研究方法，收集病例一般信息（年龄、就业状态）；妇科及生育相关病史（流产频次、产次、不孕症病史、盆腔炎性疾病史、盆腔手术史、输卵管相关病史、避孕方式和剖宫产史）；末次异位妊娠病情（停经时间、腹痛情况、病情影响因子评分和辅助检查）；治疗方式（中西医药物保守治疗、输卵管切除术、保留输卵管手术）；电话随访内容（生育结局：宫内妊娠、REP、继发不孕；妊娠方式：排除辅助生殖受孕）等共18项研究变量。以有生育要求的初次输卵管妊娠患者为研究对象，追踪患者24～36个月内的生殖结局，比较REP组和SEP组患者首次异位妊娠的临床特点，并进行多因素回归分析，以找出发生REP的危险因素。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计数资料采用例数（%）表示，年龄、β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）最高值、孕酮值、超声腹腔内出血及盆腔包块最大经线等根据诊疗方案[2]转化为等级计数资料，也采用例数（%）表示，采用χ2检验和多因素二元Logistic回归分析的方法以找出发生REP的危险因素。计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果 对所调查的18个因素作单因素二元Logistic回归分析，在P＜0.1水平上初筛出β-HCG值、附加手术、不孕症史、阑尾炎史、输卵管病史、避孕史和盆腔炎性疾病史等7个与REP有关联的危险因素（见表1），其中β-HCG值、附加手术、输卵管病史在SEP组与REP组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其余变量组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 多因素分析结果 根据单因素分析结果，把有统计学意义的因素作多因素二元Logistic回归分析，最终进入Logistic回归模型的因素为不孕症病史、输卵管病史、β-HCG值，其中影响REP发病

的主要危险因素为输卵管病史和较高的β-HCG值，而不孕症病史为保护性因素。结果见表2。

表1 REP发病的相关单因素分析Table 1 Monofactor analysis of REP-associated risk factors n（p/%）

表2 REP发病的相关多因素分析Table 2 Multivariate analysis of REP-associated risk factors

2.3 临床特点 REP组与SEP组患者的年龄、病情因子评分、治疗方式、log2β-HCG值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而有、无附加手术比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表3。

表3 REP组与SEP组临床特点比较Table 3 Comparison of the clinical characteristics in the two groups (-x±s)

3 讨论

早期诊断未破损期输卵管妊娠已普及，采用中医或中西医结合的方法治疗异位妊娠取得了巨大进步[4]，在保护患者生育力方面具有明显的独特优势。姚寒梅[5]研究发现中西医结合药物治疗规范的治疗适应症范围较西医的药物治疗适应症范围广，可以减少60%以上的手术概率，为患者提供了更多再生育的机会。袁烁等[6]运用血清药理学方法研究发现，加味宫外孕Ⅰ号方药液可诱导滋养细胞凋亡，改变细胞周期进程，从而发挥杀胚效应。目前，国内外关于REP的文献较少且各家报道结果不一，其原因在于不同研究的病例筛选标准、病情及治疗方式不同，患者基线情况、输卵管及盆腔病变存在差异等诸多因素混杂。戴毓欣等[7]对同期收治的REP和SEP患者进行病例对照研究，发现REP的发生率为12.3%。近年国外文献[8，9]报道了两个大型多中心前瞻性随机对照研究，REP的发生率为5%～12.5%，时间间隔为3个月～11年不等，平均为2年。本研究选取广州中医药大学第一附属医院妇产科收治的初次输卵管妊娠患者为研究对象，可提高研究对象均衡性并控制部分混杂因素，随诊2年，输卵管重复异位妊娠累积发生率为9.67%，时间间隔为4个月～35个月，与文献报道结果基本相符。

既往REP的相关因素研究[10-13]发现，相关危险因素有吸烟、盆腔炎性疾病史、流产史、分娩史、不孕史、盆腔手术史、避孕方式等。本研究最终的多因素分析结果显示，影响REP发病的主要危险因素为输卵管病史、较高的β-HCG值，而不孕症病史为保护性因素。既往有不孕史的患者本身生殖健康存在问题，一次输卵管妊娠后大大降低再次妊娠的几率，同时也降低REP风险。β-HCG是滋养细胞分泌的一种糖蛋白，作为胚胎活性判断指标，与滋养细胞对输卵管组织的侵蚀力密切相关。在临床中β-HCG高值也意味着高的异位妊娠破裂率、输卵管切除率和药物保守治疗失败可能，远期也必将有较高的REP发生率。输卵管妊娠病史进一步加重输卵管原有的超微结构损害及功能障碍，而输卵管炎症多累及双侧，保留输卵管手术及另一侧输卵管的病变都有发生REP的潜在风险。有研究[14]通过电镜扫描观察初次输卵管妊娠经保守手术后不孕患者的患侧输卵管超微结构，发现输卵管妊娠可造成永久性损伤。但王海英等[10]通过队列研究发现，保守性手术并不会增加REP的发生，因为REP的发生主要受盆腔整体环境影响，并不倾向于发生在原输卵管妊娠侧。鲁泽春等[15]则发现保留或切除输卵管对于术后患者宫内妊娠率无明显影响。盆腔黏连、输卵管形态异常可导致术后再次不良妊娠，而宫腔镜检查通畅有助于术后宫内妊娠。从上述分析可见，REP的防治在初次异位妊娠后较为困难，需着眼于首次异位妊娠的预防，要积极防治引发输卵管炎及盆腔黏连的相关疾病，采取避孕措施以减少人工流产，同时，手术治疗应首选腹腔镜，只有这样，才能有效减少REP的发生。

本研究结果显示，REP组与SEP组在临床表现上基本相同，2组在年龄、治疗方式、log2β-HCG值上无明显差异；而有、无施行附加手术REP组与SEP组差异有统计学意义（P＜0.05）。临床中，在输卵管妊娠手术过程中经常遇到合并不同程度的盆腔黏连、盆腔子宫内膜异位症病灶、双侧或单侧输卵管周围黏连或伞端闭锁等情况，医师会同时施行相应的附加手术，如盆腔黏连松解术、输卵管伞端造口术及整形修复术等。此类患者盆腔内环境及输卵管功能状态较差，术后可能再次发生黏连，导致输卵管黏连和通畅度受损，引起输卵管妊娠的再次发生。故而手术中应采取预防措施，如注意细致操作、吸净积血、彻底分离黏连，推荐盆腔内应用防黏连剂，术后给予有效的抗生素治疗等。

目前，关于REP缺少大规模前瞻性研究，且已有的回顾性报道多仅包括手术治疗患者[10，15，16]。随着对异位妊娠的警惕性提高，生育需求增加及异位妊娠的早诊早治，使得临床中会更倾向于包括中西医药物治疗的保守性治疗[17]。本研究属回顾性分析，受回忆偏移和选择偏移的局限。此外，病例随诊2年，不除外2年以后REP发生的可能。今后的相关研究可进一步设计前瞻性临床干预试验，以帮助探索此类特殊患者最适宜的防治方法。

综上所述，预防REP的措施应从以下几方面入手：（1）要从预防首次异位妊娠开始，针对其危险因素进行早防早治。（2）有输卵管妊娠病史且有生育要求的患者，应积极行输卵管造影或通液术，检查输卵管通畅度，预防再次黏连及REP的发生。（3）首次异位妊娠患者行手术治疗应尽可能采用腹腔镜手术，采取相应措施消除或减轻影响输卵管功能的盆腔黏连。