乌司他丁对紫绀患儿心脏手术围术期的肺保护作用及术后7年随访

吕 红，李 丽，吕焕然，周 勇，赵 婉，张 昱

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）矫治手术是在体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下进行的，由此带来的全身炎症反应和全身多脏器缺血再灌注损伤是不可避免的［1］。紫绀型CHD由于心脏畸形复杂、术中往往需要较长时间的CPB，因此，术后重度肺损伤等的发生率居高不下，已成为患儿术后ICU停留时间和住院时间延长以及死亡的主要原因［2］。近年来研究发现，蛋白酶抑制剂乌司他丁具有一定的抗炎和脏器保护作用，可降低成人心脏手术术后机械通气时间，具有一定的抗炎和多脏器保护作用［3-5］。然而，乌司他丁对紫绀小儿心脏手术围术期的肺保护和近、远期预后影响的研究还很有限。因此，本文回顾性分析了阜外医院在2010年1月至12月184例接受法洛四联症（tetralogy of fallot，TOF）矫治术的患儿并进行了远期随访，探讨乌司他丁对于TOF患儿围术期肺保护作用及近远期不良事件的发生率和死亡率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是一项回顾性队列研究，包括中国阜外医院于2010年1月至12月接受TOF矫治术的184名单纯TOF患儿，年龄2个月～12岁，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级。根据患儿是否采用乌司他丁治疗，分为对照组（n＝77）和乌司他丁组（n＝107）。其中，对照组为患儿围术期未接受任何蛋白酶抑制剂治疗；乌司他丁组为患儿接受深静脉穿刺后给予乌司他丁，总量1万IU／kg生理盐水稀释至20 ml，8 ml／h持续泵注至结束。术后7年对患儿家长进行电话问卷随访，对照组（n＝65）和乌司他丁组（n＝90），失访患儿共29名，失访率为15.76%。

1.2 麻醉和管理方法 所有患儿均无麻醉前用药，入室后肌内注射盐酸氯胺酮（0.1 g／2 ml，福建古田药业有限公司）7 mg／kg 和硫酸阿托品（0.5 mg／1 ml，北京双鹤药业股份有限公司）0.01 mg／kg 或面罩吸入8%七氟烷（250 ml／瓶，丸石制药株式会社）。待患儿睫毛反射消失后开放外周静脉，行静脉诱导和气管插管（COVIDIEN，USA）。麻醉诱导用药为咪达唑仑（5 mg／1 ml，江苏恩华药业股份有限公司）0.05～0.1 mg／kg，罗库溴铵（50 mg／5 ml，浙江仙琚制药股份有限公司）0.6～0.9 mg／kg 和枸橼酸芬太尼（0.5 mg／10 ml，宜昌人福药业有限责任公司）10～20 μg／kg 或枸橼酸舒芬太尼（50 μg／1 ml，宜昌人福药业有限责任公司）1～2 μg／kg，麻醉维持采用静吸复合的平衡麻醉。所有患儿在CPB下接受TOF矫治术，包括室间隔缺损修补和右室流出道疏通及补片加宽。CPB期间依据术中回血情况进行降温，复温期间均行平衡超滤，直肠温恢复到36℃可停机后行改良超滤。硫酸鱼精蛋白（50 mg／5 ml，北京悦康凯悦制药有限公司）中和肝素（肝素钠注射液、12 500 U／2 ml，常州千红生化制药股份有限公司），比例为1∶1.5～1.0，以使术后激活全血凝固时间维持在 120～130 s。

1.3 观察指标 术前指标：性别、年龄、身高、体重和肌酐水平。术中指标：CPB时间、CPB阻断时间、手术时间、术中出血量和停机后氧分压。术后指标：出血量（为术后胸腔和纵隔引流量的总和，术后引流量小于0.5 ml／kg即可拔除胸腔和纵隔引流管）、肾功能衰竭（为术后需要腹膜透析治疗的长时间少尿或无尿［6］）、延迟拔管（为小儿心脏术后机械通气时间持续超过72 h［7］）、肌酐水平的最大值、ICU 停留时间、住院时间、住院总费用和死亡率。所有数据被记录并分析。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的持续型变量用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。符合偏态分布的持续变量用中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量用频数和百分比［n（%）］表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's确切概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者术前、术中临床资料 两组患者间性别、年龄、身高、体重和术前肌酐水平的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者间CPB时间、CPB阻断时间、手术时间、术中出血量和停机后氧分压的差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

2.2 患者术后临床资料及不良事件的发生率和死亡率 两组患者间术后12 h出血量的差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，乌司他丁组的术后总出血量显著减少，差异有统计学意义（P＝0.01）。两组患者间术后肌酐水平的最大值、ICU停留时间、术后住院时间和住院总费用差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，乌司他丁组术后延迟拔管的发生率显著减少，差异有统计学意义（P＝0.02）。两组患者间住院肾功能衰竭发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者没有住院死亡的发生。见表2。

2.3 患者术后随访 术后7年随访患者对照组为65例，乌司他丁组90例，失访29例，总失访率为15.76%，两组患者术后7年肾功能衰竭和死亡的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨 论

紫绀小儿心脏手术CPB时间延长，长时间的CPB会造成紫绀小儿术后肺部等并发症的发生率和死亡率增加。研究发现，蛋白酶抑制剂乌司他丁具有抑制全身炎症反应的作用。因此，乌司他丁在心脏术中应用多脏器保护作用受到了越来越广泛的关注。

本研究发现乌司他丁有增高紫绀小儿心脏手术停机后氧分压的趋势，但差异不具有统计学意义。因此，乌司他丁很可能对于紫绀小儿心脏手术具有肺保护的作用。然而，两组停机后氧分压的差异不具有统计学意义，这可能是因为本研究为回顾性研究，麻醉医生会根据停机后患儿氧饱和度调节吸入不同的氧浓度造成。另外，乌司他丁虽然对紫绀小儿心脏手术术后12 h出血量没有影响，但是，乌司他丁组可以显著降低术后总出血量。本研究术后出血量的评估采用胸腔和纵隔胸液引流量的总和。其中，术后早期胸液引流量对于评估术后出血量更为准确；术后晚期胸液引流量除了出血亦混合了大量CPB炎症反应造成的渗出［8］。因此，乌司他丁显著降低紫绀小儿心脏术后的总出血量，可能是因为乌司他丁抑制CPB后全身炎症反应造成的渗出。另外，与对照组比较，乌司他丁组患儿TOF矫治术后延迟拔管的发生率显著减少（10.39%vs.4.67%，P＝0.016）。 于浩等［9］的前瞻性研究结果类似，先天性心脏病患儿术中应用乌司他丁，可抑制CPB后的全身炎症反应，并缩短患儿的术后机械通气时间，具有肺保护作用。

表1 患者的术前和术中临床资料

表2 患者的术后临床资料

表3 患者的术后临床资料（±s）

表3 患者的术后临床资料（±s）

项目 对照组（n＝65） 乌司他丁组（n＝90） P值术后7年肾功能衰竭［n（%）］1（1.30） 2（1.87） 0.88术后7年死亡［n（%）］0 2（2.22） 0.19

本研究亦发现乌司他丁对TOF患儿术后ICU停留时间、术后住院时间、住院总费用以及术后早期肾损伤的发生率和死亡率没有影响。Wan等［10］的大样本回顾性研究发现，乌司他丁对于成人CPB心脏手术术后ICU停留时间、术后住院时间和死亡率没有影响，可降低术后急性肾损伤的发生率。乌司他丁对于紫绀小儿心脏术后不良事件发生率的影响与成人心脏手术的结果不同，可能与乌司他丁的应用剂量、人群和样本量等因素有关。另外，在术后7年随访结果中，乌司他丁对TOF患儿术后肾功能衰竭的发生率和死亡率亦没有影响。然而，本研究虽设计了严格的观察终点和足够的随访时间，但样本量尚小。在临床研究中，往往重视药物的有效性，但药物的安全性通常更为重要，在此特别提出的是，对药物安全性的评估难度要远远大于对其有效性的评估。本研究结果并未发现两组患者术后远期并发症发生率与死亡率的差异，对该结果仍需谨慎解读，还有待更大规模的前瞻性随机对照试验来进一步验证。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性队列研究，故不可避免的存在其他混杂偏倚的干扰；其次，本研究远期随访的失访率为15.76%，稍高的失访率主要有两个原因：其一是限于经济条件和认识水平，某些患者的依从性较差；其二是近年来中国通信方式的发展和变革导致很多患者原有电话地址无法联系上，稍高的失访率在一定程度上限制了安全性随访数据的统计效力。

综上所述，乌司他丁可显著降低紫绀小儿心脏术后总出血量和术后延迟拔管的发生率，具有一定的肺保护作用，对近、远期肾功能衰竭的发生率和死亡率没有影响。