中性粒细胞和白蛋白的比值对小儿严重脓毒症预后的预测价值

赵天平 陈华刚

小儿严重脓毒症是儿童ICU（PICU）常见疾病，可进一步发展为多器官功能障碍综合征，是儿科危重患儿病死的主要原因之一[1-2]。尽管目前对小儿严重脓毒症的诊断与治疗取得了较大进展，但其病死率仍较高；因此，准确评估严重脓毒症患儿的预后对提高救治水平具有重要意义。近年来研究发现，中性粒细胞（neutrophil，NEU）和白蛋白（albumin，ALB）与危重患者的预后密切相关[3-4]。在小儿严重脓毒症发生、发展过程中，NEU和ALB的变化有着密切的联系[5]。NEU和ALB的比值（NAR）是一种预测疾病严重程度的新型指标，目前国内关于其与小儿严重脓毒症预后关系的报道较少。本研究就严重脓毒症患儿入住PICU第1天NAR对其预后的预测价值作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年2月至2018年11月本院PICU收治的172例严重脓毒症患儿为研究对象，其中男 102例，女 70例；年龄 42d～12岁，平均（2.90±0.78）岁。纳入标准：（1）小儿严重脓毒症诊断符合《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015版）》中的诊断标准[6]；年龄28d～14岁。排除标准：（1）既往及入院后诊断有白血病、骨髓纤维化等骨髓增生性疾病；（2）患有免疫性疾病、风湿性疾病、肿瘤、营养不良、慢性肾病及慢性肝病等基础疾病；（3）入住PICU时间＜24h。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 收集严重脓毒症患儿入住PICU 24h内临床数据、实验室指标和预后资料，以入住PICU为起点，28d存活或死亡为终点。临床资料包括患儿性别、年龄、原发感染灶、急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）评分、小儿危重病例评分（PCIS）以及入住PICU第1天WBC、NEU、Hb、PLT、乳酸（Lac）、ALT、ALB、TBil、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素 C（CysC）、血糖（GLU）、脑钠肽（BNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、APTT、D-二聚体（D-dimer）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT），同时计算 NAR。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用单因素及多因素logistic回归分析严重脓毒症患儿预后的影响因素；绘制ROC曲线分析入住PICU第1天NAR对严重脓毒症患儿预后的预测价值；按截断值分为高NAR组和低NAR组，绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank法比较两组患儿28d生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 存活患儿与病死患儿的临床资料比较 172例入住PICU的严重脓毒症患儿28d存活136例，病死36例；28d生存率为79.1%。病死患儿APACHEⅡ评分以及NEU、BNP、PCT、NAR 均高于存活患儿，ALB低于存活患儿，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患儿在性别、年龄、原发感染灶、PCIS 以及 WBC、Hb、PLT、Lac、ALT、TBil、BUN、Cr、CysC、GLU、CK-MB、cTnⅠ、APTT、D-dimer、CRP等实验室指标方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。

表1 存活患儿与病死患儿的临床资料比较

2.2 影响小儿严重脓毒症预后的因素分析 经单因素及多因素logistic回归分析，结果显示APACHEⅡ评分、NAR是预测小儿严重脓毒症预后的独立影响因素，见表2。

2.3 NAR对小儿严重脓毒症预后的预测价值分析NAR评价小儿严重脓毒症预后的AUC为0.892（95%CI：0.840～0.944），截断值为 0.603，灵敏度为 0.917，特异度为0.706，ROC曲线见图1。

2.4 高、低NAR组严重脓毒症患儿生存分析 将172例严重脓毒症患儿按NAR截断值分为高NAR（≥0.603）组80例和低NAR（＜0.603）组92例，低NAR组28d生存率为88.04%（81/92），明显高于高NAR组的68.75%（55/80），差异有统计学意义（P＜0.05）。高、低 NAR 组严重脓毒症患儿生存曲线，见图2。

表2 影响小儿严重脓毒症预后的因素分析

图1 NAR评价小儿严重脓毒症预后的ROC曲线

图2 高、低NAR组严重脓毒症患儿生存曲线

3 讨论

小儿脓毒症是指由细菌、真菌及病毒等感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征，当脓毒症合并组织低灌注或器官功能障碍时称为小儿严重脓毒症[7-8]。小儿严重脓毒症涉及全身多个脏器、多个系统，其发病机制与机体的免疫防御功能、炎症反应系统、凝血功能及组织损伤等多个方面有关，是不同的宿主对不同感染病原及其产物所产生的异常反应[9]。小儿严重脓毒症具有发病率高、病死率高的特点[10]。因此，早期识别存在高病死风险及预后较差的患儿并予密切监护和及时治疗，可有效降低小儿严重脓毒症病死率，最大限度地改善预后。目前，临床上评估小儿严重脓毒症病情及预后的指标主要有CRP、PCT、脂多糖结合蛋白等急性时相期蛋白，cTn、BNP等血管相关生物标志物，IL、高迁移率族蛋白B1、晚期糖基化终末产物受体等细胞因子[11-13]。由于部分检查价格较昂贵，一些炎症指标的检测在基层医院的应用受到限制。因此，寻找一种能对小儿严重脓毒症预后进行准确评估且方便、经济、快捷的指标，是基层儿科医护人员亟待解决的问题。

研究表明，过度的氧化应激反应、炎症反应及凝血功能紊乱在严重脓毒症发生、发展中扮演着重要角色[14]。NEU是由骨髓造血干细胞产生，在骨髓中分化发育后进入血液或组织中。NEU的黏附、渗出、活化及凋亡在小儿脓毒症的发生、发展中扮演着重要角色[15]。NEU具有趋化、吞噬、杀菌及直接释放炎性介质的作用，对机体起着重要的防御作用；但它也能与内皮细胞黏附，释放一系列溶酶体物质，造成自身组织的损伤，从而促进脓毒症的发展[16]。当小儿发生脓毒症时，在TNF-α、IL-6的作用下，NEU释放大量弹性蛋白酶等炎性物质，破坏细胞基膜的完整性，使血管通透性增加，导致大量血液渗透到血管外组织间隙，使心脏、肾脏等重要脏器供血不足，组织细胞缺血、缺氧，最终导致器官功能不全[17]。有研究报道，NEU在急性炎症反应中发挥着重要作用，脓毒症患儿常出现NEU上升、淋巴细胞计数下降[18]。ALB是肝细胞内合成的急性时相反应蛋白，能结合与运输内源性及外源性物质，在维持血浆胶体渗透压和转运大分子物质方面具有重要作用。脓毒症患者血TNF-α、IL-6、IL-1等促炎因子水平明显升高，使机体释放大量炎性因子，导致毛细血管中内皮细胞遭到破坏，毛细血管通透性增高，ALB从血管内漏出，从而导致低蛋白血症的发生[19]。低蛋白血症可引起血浆胶体渗透压降低，大量液体潴留于组织间隙，引起恶性循环，使机体有效循环血容量进一步减少，从而导致多器官功能不全。Leite等[20]报道血清ALB水平可反映脓毒症患儿疾病严重程度，并可对其预后进行评估。韩涛等[21]研究表明，血清ALB水平降低是影响脓毒症患者预后的独立危险因素。

严重脓毒症患儿机体炎症反应与NEU、ALB之间存在复杂的关系。当脓毒症患儿存在严重感染或病情恶化时，NEU明显增加、ALB下降，从而引起血浆胶体渗透压下降，大量液体潴留于组织间隙，有效循环血量减少，造成多器官功能障碍，最终导致患儿病死。NAR是预测疾病严重程度的新型指标，目前国内关于NAR评估小儿严重脓毒症预后的相关报道较少。本研究结果显示，APACHEⅡ评分、NAR均是预测小儿严重脓毒症预后的独立影响因素；NAR预测严重脓毒症患儿预后的AUC为0.892，截断值为0.603，灵敏度为0.917，特异度为0.706。按NAR截断值将严重脓毒症患儿分为高NAR组和低NAR组，低NAR组28d生存率明显高于高NAR组，与吴忠璟等[5]研究结果一致。

综上所述，NAR作为一种方便、经济、快捷的指标，不仅能反映严重脓毒症患儿机体炎症状态，还能预测其预后。严重脓毒症患儿入住PICU第1天NAR＞0.603，病死风险明显增加。