活血颗粒治疗急性脑梗死临床疗效及炎症机制探讨

程南方，谭 峰，梁艳桂，黎 鸣，吴智鑫，詹 杰，许 青，陈嘉慧

（佛山市中医院，广东 佛山528000）

目前除了急性期溶栓及介入治疗外，急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）尚无有效治疗方法，而上述治疗方法对就诊时间、治疗条件等要求较为严格，因此迫切需要具有更广泛时间窗及可施条件的治疗方案。越来越多的证据显示，脑梗死的病理过程如动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成及脑缺血损伤等与炎症密切相关［1］。血瘀是中风病（脑梗死）的重要病机，活血化瘀法是治疗本病的重要法则［2］。笔者在前期研究中发现，血瘀与炎症具有密切关系［3］，那么，运用活血化瘀法治疗本病机制如何、是否与炎症相关尚有待进一步研究阐释。本研究应用活血颗粒治疗ACI患者，观察其临床疗效并探讨其可能的疗效机制，尝试为本病治疗提供新的线索及有益思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 为2016年8月至2017年6月佛山市中医院脑病科住院治疗的西医诊断为“急性脑梗死”、中医诊断辨证为“中风病血瘀证”的患者，共计128例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《各类脑血管疾病诊断要点》中“动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞”的诊断标准［4］。诊断要点：①常于安静状态下发病；②大多数发病时无明显头痛和呕吐；③发病较缓慢，多逐渐进展或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等；④一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍；⑤有颈内动脉系统和（或）椎-基底动脉系统症状和体征；⑥经CT或MRI检查证实脑部有梗死灶；⑦腰穿脑脊液检查不含血。

1.2.2 中医诊断依据 参照《中风病诊断与疗效评定标准》［5］。主症：半身不遂，神识昏蒙，言语謇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜。次症：头痛，眩晕，瞳神变化，饮水发呛，目偏不瞬，共济失调。起病方式：急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。发病年龄：多在40岁以上。具备2个主症以上，或1个主症+2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊。不具备上述条件，结合影像检查结果亦可确诊。

1.2.3 中医辨证标准 参照《中风病辨证诊断标准（试行）》［6］：血瘀积分≥7分者符合血瘀证辨证诊断。各项症候评分标准如下，①舌质：舌背脉络瘀张青紫（4分），舌紫暗（5分），有瘀点（6分），有瘀斑（8分），青紫（9分）；②头痛：头痛而痛处不移（5分），头痛如针刺或如炸裂（7分）；③肢体：肢痛不移（5分），爪甲青紫（6分）；④面色：睑下青黑（2分），口唇紫暗（3分），口唇紫暗且面色晦暗（5分）；⑤脉象：脉弦细（1分），沉弦迟（2分），涩或结代（3分）；⑥附加分：高粘滞血症（5分）。

1.3 纳入标准 ①发病年龄40～80岁；②符合上述中西医诊断标准；③发病时间6～72 h；④NIHSS评分4～25分；⑤签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并脑出血者；②急慢性感染疾病者；③患有肝功能异常（血清谷丙转氨酶值≥3倍正常上限值）、心功能不全（心功能≥3级）、肾功能不全（肌酐值≥442 μmol/L）、恶性肿瘤等严重疾病者；④发病前有严重残疾者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥对治疗药物过敏或有不良反应者。

1.5 分组方法 按就诊顺序，应用EXCEL软件将病例随机分为对照组65例与治疗组63例。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 抗血小板聚集：阿司匹林肠溶片（拜尔医药保健有限公司，国药准字J20171021，每片0.1 g），每次0.1 g，每日1次，口服，不能耐受者代以硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字J20180029，每片75 mg），每次75 mg，每日1次，口服。调脂稳斑：阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，每片20 mg），每次20 mg，每天睡前口服1次。调控血压：收缩压≥200 mmHg、舒张压≥110 mmHg或伴高血压脑病、严重心功能不全等可缓慢降压，必要时使用短效降压药物，如盐酸拉贝洛尔片（江苏迪赛诺制药有限公司，国药准字H32026120，每片50 mg），每次100 mg，每天2次，口服；盐酸尼卡地平缓释片（重庆科瑞制药有限公司，国药准字H10980159，每片40 mg），每次40 mg，每天1次，口服。血压低者根据病因给予处理。调控血糖：依据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［7］处理。神经保护：依达拉奉注射液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20031342，每支规格为5 ml∶10 mg）30 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，每天2次。

1.6.2 治疗组 在对照组西医治疗基础上，加服活血颗粒，每次1袋，开水冲服，每日3次（日用量约相当于生药量黄芪30 g，当归10 g，红花10 g，桃仁10 g，赤芍10 g，川芎10 g，地龙6 g，全蝎5 g）。

1.7 观察指标 ①神经功能评分：于治疗前、治疗第7天及第14天参照美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）［8］进行评分。②生化指标：于治疗前、治疗第7天及第14天采集患者空腹肘静脉血，离心收集上清，-70℃保存。采用夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）含量，采用免疫比浊法检测CRP含量，采用化学发光法检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量（金域检验公司）。③血瘀积分：于治疗前、治疗第7天及第14天参照《中风病辨证诊断标准（试行）》［6］评价血瘀积分。

1.8 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行统计学处理，采用均数±标准差（x ±s）描述定量资料，应变量与多个自变量之间的关系使用多重线性回归分析，不同时点多次测量资料采用重复测量资料的方差分析。双侧检验显著水平为α=0.05，以P＜0.05表示有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 治疗组有2例因服用其他中药制剂剔除，1例提前出院脱失；对照组有2例因服用其他中药制剂剔除，1例未按要求服药剔除，2例提前出院脱失；最终两组纳入研究病例各60例。治疗组男32例，女28例；年龄43～80（64.45±8.65）岁；体重指数16.75～28.63（22.73±2.91）。对照组男34例，女26例，年龄45～80（65.30±8.84）岁；体重指数16.70～28.60（22.51±2.93）。两组性别、年龄、体重指数、血瘀积分、NIHSS评分等方面比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后血瘀积分、NIHSS评分比较 见表1。两组治疗后第7天、第14天血瘀积分与治疗前比较显著降低（P＜0.05或P＜0.01），且两组治疗后第14天比较均有显著性差异（P＜0.05），上述结果提示活血颗粒可改善ACI患者神经功能及血瘀程度。

表1 两组治疗前后血瘀积分、NIHSS评分比较

表1 两组治疗前后血瘀积分、NIHSS评分比较

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与同组治疗后第7天比较，③P＜0.05，④P＜0.01；与对照组同时间点比较，⑤P＜0.05，⑥P＜0.01；下同

组 别n 血瘀积分NIHSS评分images/BZ_7_1393_1561_1416_1613.png治疗组对照组60 60治疗前17.90±6.73 18.33±6.56治疗后第7天13.93±6.07②16.37±6.28②治疗后第14天9.68±5.41④⑤13.87±5.71②治疗前14.27±6.49 14.68±6.30治疗后第7天11.70±5.55①12.15±6.19①治疗后第14天7.90±4.92④⑤9.97±5.45③

2.3 两组治疗前后血清生化指标比较 两组治疗前后CRP、TNF-α水平比较见表2，两组治疗前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比较见表3。两组CRP、TNF-α水平在治疗后第7天、治疗后第14天均较治疗前显著降低（P＜0.01），且两组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗后第7天、治疗后第14天IL-6、IL-1β水平均较治疗前显著降低（P＜0.01），其中两组治疗后IL-1β水平比较差异均具有统计学意义（P＜0.01），两组IL-10水平在治疗后第7天时较治疗前升高（P＜0.01），治疗后第14天较治疗后第7天降低（P＜0.01），两组间比较均差异显著（P＜0.01）。上述结果提示活血颗粒具有降低CRP水平，下调IL-1β、TNF-α表达及上调ACI患者血清IL-10水平的作用。

2.4 神经功能评分与血瘀积分、血清炎症因子含量相关分析 拟定IL-1β=χ1，IL-10=χ2，TNF-α=χ3，血瘀积分=χ4，NIHSS评分=因变量Y，进行多重线性回归分析（逐步回归法）。Anova检验显示血瘀积分与NIHSS评分线性相关；IL-1β、IL-10、TNF-α含量与血瘀存在多重线性相关（不能排除其与NIHSS评分有较弱关联或通过血瘀因素而对NIHSS评分起到混杂因素作用）。见表4。

表2 两组治疗前后CRP、TNF-α水平比较

表2 两组治疗前后CRP、TNF-α水平比较

组 别n CRP（mg/L）images/BZ_7_1404_2882_1430_2934.pngTNF-α（ng/ml）治疗组对照组60 60治疗前13.21±4.98 13.51±5.03治疗后第7天10.17±4.25②④10.46±4.23②治疗后第14天7.67±3.10④⑥8.32±3.07④治疗前14.47±2.56 14.66±2.39治疗后第7天10.17±2.52②④11.36±2.36②治疗后第14天7.77±2.52④⑥9.57±2.36④

表3 两组治疗前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比较

表3 两组治疗前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比较

组别治疗组对照组n 60 60时间治疗前治疗后第7天治疗后第14天治疗前治疗后第7天治疗后第14天IL-1β 38.18±7.20 31.71±6.59②⑥26.65±6.74④⑥38.61±7.58 35.12±7.32②30.61±7.25④IL-6 3.68±0.51 3.12±0.51②2.71±0.50④3.73±0.53 3.16±0.52②2.76±0.49④IL-10 2.09±0.46 3.77±0.45②⑥2.79±0.42④⑥2.05±0.42 3.07±0.40②2.19±0.40④

3 讨 论

中医认为，血瘀为脑梗死关键致病因素与基本核心病机［9］。任继学总结了1 637例中风患者的诊治辨证，认为中风病发病核心在于气血逆乱、瘀血阻滞、血脉不畅、气血循行受阻［2］。叶用英等［10］认为，气虚血瘀是急性脑梗死发生的根本，气虚是致病的根源，血瘀是病机的核心，治疗上应采用益气活血、化瘀通脉之法进行救治［11］。可见，益气活血化瘀法能疏散瘀血、畅通血脉，与现代医学“改善循环”异曲同工，是治疗本病的重要方法。补阳还五汤是治疗中风病气虚血瘀证的代表方剂。原方由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁组成。笔者在长期临床实践中，灵活运用本方取得了较好的疗效。并在此方基础上酌加全蝎，经现代工艺制备而成院内制剂“活血颗粒”。该剂君药黄芪，补益元气，意在补气以助血行、祛瘀通络；当归尾用为臣药，活血通络；赤芍、川芎、红花、桃仁协同当归尾活血化瘀，地龙、全蝎通经活络，力专善走，周行全身，皆为佐药。全方共奏补气活血通络之效，用于中风气虚血瘀证。

现代医学认为，炎症反应是脑梗死早期引起神经损伤的重要机制之一。在脑梗死缺血早期，动脉阻塞引起血流动力学改变、组织缺氧，炎症进程即从血管内开始。小胶质细胞被激活，其释放的炎症介质（如白介素类、TNF-α等）诱导血管内皮细胞表达粘附分子等，促使循环中的白细胞（中性粒细胞及单核-巨噬细胞、淋巴细胞）滚动、粘附至损伤的血管内皮，迁移并穿过血脑屏障渗透、浸润脑实质，并通过释放多种促炎介质进一步扩大局部炎症反应，加剧损伤部位及缺血半暗带的组织损伤，形成速发炎症状态［12］。

血瘀及炎症反应分别是脑梗死中西医重要病机病理，二者是否具有相关性？活血化瘀法对脑梗死炎症有何影响？是否可用活血化瘀药物干预脑梗死炎症反应、减轻脑缺血损伤、改善神经功能呢？本研究发现：①治疗组与对照组IL-1β、TNF-α含量在治疗第7、第14天均有显著降低，且治疗组降低优于对照组（P＜0.01）；两组IL-10含量在治疗第7天、第14天均较治疗前升高（P＜0.01），且治疗组升高较对照组明显（P＜0.01）。另外，两组血瘀积分、NIHSS积分在第7天、第14天皆呈下降趋势，治疗组下降优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。以上提示，活血颗粒具有上调ACI患者血清IL-10、下调IL-1β和TNF-α表达的作用，以及改善患者神经功能与血瘀程度的疗效。②多重线性回归分析显示血瘀积分与NIHSS评分线性相关；IL-1β、IL-10、TNF-α含量与血瘀存在多重线性相关。提示血清IL-1β、IL-10、TNF-α含量或为ACI患者血瘀（证）物质基础；活血颗粒具有宏观上改善血瘀程度、微观上调节炎症因子含量的作用，通过这种作用，最终起到改善ACI患者神经功能（NIHSS评分）的疗效。

在脑梗死炎症反应中，IL-1β、TNF-α及IL-10之间具有密切关系：NF-κB（nuclear factor of kappa B）是真核细胞浆中的一种快反应转录因子，可在转录水平调节IL-1β、TNF-α表达，后两者又可进一步激活核因子κB，从而加剧炎症反应［13］，而抑炎因子IL-10则对上述炎症过程及相关因子具有抑制作用。据三者在脑梗死炎症反应中的相互关系及本研究结果，考虑活血颗粒治疗ACI患者临床疗效的可能机制为：活血颗粒具有上调ACI患者血清IL-10含量的作用，以及由此抑制细胞因子IL-1β、TNF-α的转录［14-15］，影响NF-κB活化及信号转导，从而产生抗炎作用，减轻神经细胞炎症损伤，起到改善患者神经功能的作用。其具体机制尚待进一步细胞分子学深入研究。炎症因子网络复杂，作用于多途径、多通路的药物更有可能获得成功。中药治疗具有多靶点、多效应、低毒副作用等特点，在调节炎症反应、减轻缺血损伤、促进功能恢复方面具有良好的疗效［16-18］，在治疗脑缺血损伤方面具有独特的优势和良好的应用前景［19］。本研究通过对活血颗粒治疗ACI疗效及炎症机制的探讨，为本病治疗新思路提供了有益的实践探索与临床依据。