低频重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁疗效的Meta分析

陈亮，陈洁，金戈，胡玲，李兴贵，展群岭

1.重庆市第五人民医院神经内科，重庆400062；2.重庆市第五人民医院医务科，重庆400062

前言

2013年一项荟萃分析报告，卒中后10年内随时间累计卒中后抑郁（Post-stroke Depression,PSD）发病率为29%，是脑卒中复发的独立危险因素之一，能够增加患者再次卒中和自杀的风险，并严重影响卒中患者的神经康复，降低卒中患者的生活质量，给患者家庭以及社会带来沉重的负担［1-2］。因此，积极治疗PSD 能够改善患者的情绪，使患者主动积极地配合治疗，促进患者功能恢复，降低致死率，提高患者的生存质量。PSD 目前最常见的治疗方式是抗抑郁治疗，然而抗抑郁药物治疗存在以下问题：（1）PSD患者接受抗抑郁药物治疗比例较低；（2）部分患者对抗抑郁药物存在耐药性。经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation,TMS）是一种无创性物理技术，具有深部刺激、操作简便的特点。在TMS 基础上改进的神经电生理重复TMS（rTMS）技术可以影响局部和远隔皮层，实现皮层功能区域性重建，影响大脑兴奋性［3］。目前rTMS已经广泛应用于精神疾病的研究和治疗，而rTMS被FDA批准成为唯一的非侵入性治疗抑郁症的疗法。大量的研究也表明，给予PSD患者rTMS 治疗可以明显改善PSD 患者的抑郁情绪［4-6］。目前低频rTMS 治疗PSD 患者的文献国外报道较少，国内相关研究较多，然而，对于低频rTMS治疗PSD 的系统评价较少。本研究通过Meta 分析，对低频rTMS治疗PSD的文献进行系统评价，探讨低频rTMS治疗PSD的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 文献类型 低频rTMS治疗PSD方面的文献，满足随机对照试验。

1.1.2 研究对象（1）卒中诊断需经CT和（或）MRI证实；（2）抑郁发作诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第3 版）（CCMD-3）或《精神疾病诊断与统计手册》第Ⅵ版（DSM-Ⅵ）抑郁发作的诊断标准；（3）纳入研究试验组rTMS刺激频率≤1 Hz。

1.1.3 排除标准（1）非中、英文文献；（2）病例报告、摘要、评论、社论及重复的研究；（3）相关结果指标无报告，数据不完整而无法利用的文献；（4）试验组rTMS频率＞1 Hz。

1.1.4 干预措施 试验组为rTMS单独或联合用药，包括抗抑郁药、针灸治疗、康复治疗及脑血管病常规治疗（脑血管病常规治疗指使用抗血小板聚集）。对照组为假刺激或空白对照，可联合抗抑郁药、针灸治疗、康复治疗及脑血管病常规治疗。

1.1.5 结局指标（1）疗效指标：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale,HAMD）评分；（2）神经功能康复指标：美国卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）评 分、Barthel 指 数（Barthel Index,BI）；（3）认知功能评价指标：简易精神状态检查表（Minimum Mental State Examination,MMSE）评分；（4）不良反应。

1.2 检索策略

根据Cochrane 协作网制定的随机对照试验（RCT）检索策略，采用自由词以及主题词等方式，以“Stroke”、“Cerebrovascular Disorders”、“Depression”、“Transcranial Magnetic Stimulation”、“rTMS”、“脑卒中”、“经颅磁刺激”、“抑郁症”等为关键词，分别对中国生物医学文献数据库（CBM）、Medline、Cochrane Library、Embase四大数据库进行文献检索，收集2005年1月～2017年10月间的相关文献。

1.3 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价

由两名研究者独立完成相关文献核对收集，若有分歧可由第3位研究者参与核定，或者共同仲裁决定。按照Cochrane 手册进行偏倚风险评估，其中资料核对收集主要限定条件为：作者、发表时间、发表国家、研究类型、纳入样本的基本信息（年龄、性别、病情程度），试验组和对照组的干预措施、rTMS相关数据、HAMD评分、NIHSS评分、Barthel指数、MMSE评分、副反应、偏倚风险评价等。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.1软件对符合纳入标准的文献数据资料进行统计分析，评价指标为收集主要限定条件，采用标准化均数差（SMD）进行连续性变量分析，采用相对危险度（RR）进行二分类变量分析。采用固定效应模型对研究结果间无异质性进行Meta分析，采用随机效应模型对排除临床异质性资料进行Meta分析。

2 结果

2.1 检索流程及结果

按照图1文献筛选流程，经过逐层筛选以上数据库检索出的246篇相关文献，最终纳入研究对象的有21个随机对照试验（RCTs）。

图1 文献筛选流程和结果Fig.1 Process and results of literature selection

2.2 纳入研究的一般资料

纳入研究的一般资料见表1。

2.3 纳入研究数据资料的偏倚风险评价结果

纳入研究数据资料的偏倚风险评价结果见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 HAMD评分 共有21项研究［4-24］报道了两组治疗前后的HAMD 评分，采用随机对照模型进行Meta分析，结果提示：试验组的HAMD减分显著高于对照组［SMD=-0.79,95%CI（-0.99,-0.58）,P＜0.000 01］（图2）。异质性检验提示：I2=72%，表明各研究之间存在异质性，因此按照刺激频率、是否使用抗抑郁药物进行亚组分层分析。

（1）0.5 Hz rTMS 联合抗抑郁药治疗vs抗抑郁药治疗。采用随机效应模型对纳入的3 个研究［5,17,18］进行Meta 分析，结果表明试验组经0.5 Hz rTMS联合抗抑郁药治疗的HAMD减分显著高于经抗抑郁药治疗对照组［SMD=-0.95,95%CI（-1.19,-0.70）,P＜0.000 01］（图2）。

（2）1 Hz rTMS联合抗抑郁药治疗vs抗抑郁药治疗。采用随机效应模型对纳入10个研究［6,8,10-12,14,19-21,23］进行Meta 分析，结果表明试验组经1 Hz rTMS联合抗抑郁药治疗后的HAMD减分显著高于经抗抑郁药治疗对照组［SMD=-0.44,95%CI（-0.66,-0.23）,P＜0.000 1］（图2）。

（3）0.5 Hz rTMSvs空白对照。采用随机效应模型对纳入的5个研究［4,7,9,15,16］进行Meta分析，结果表明经0.5 Hz rTMS 治疗后试验组的HAMD 减分显著高于未经过rTMS 治疗对照组［SMD=-1.35,95%CI（-1.70,-1.01）,P＜0.000 01］（图2）。

（4）1 Hz rTMSvs空白对照。采用随机效应模型对纳入的3 个研究［13,22,24］进行Meta 分析，结果表明经1 Hz rTMS治疗后试验组的HAMD减分显著高于未经过rTMS 治疗对照组［SMD=-1.03,95%CI（-1.39,-0.67）,P＜0.000 01］（图2）。

2.4.2 神经功能康复（1）Barthel 指数。采用随机效应模型对共纳入11 个研究［5,10,11,14,16,21,23］进行Meta 分析，结果表明试验组的Barthel 指数增加显著高于对照组［SMD=1.38,95%CI（0.87,1.89）,P＜0.000 01］（图3）。

（2）NIHSS 评分。采用随机效应模型对共纳入的4 个研究［6,11,12,22］进行Meta 分析，结果表明经低频rTMS 组治疗后的NIHSS 分数降低与对照组比较差异无统计学意义［SMD=-0.49,95%CI（-0.99,0.02）,P＝0.06］（图4）。

2.4.3 认知功能 采用随机效应模型对共纳入的6 个研究［5,10,17-19,21］进行Meta 分析，结果表明试验组的MMSE分数上升显著高于对照组［SMD=0.60,95%CI（0.31,0.90）,P＜0.000 1］（图5）。

2.4.4 不良反应 采用随机效应模型对共纳入的2 个研究［10,19］进行Meta分析，结果表明试验组头痛不良反应发生率显著高于对照组［RR=13.00,95%CI（1.74,97.27）,P＝0.01］（图6）。

2.5 敏感性分析和偏倚检测

对研究对象的HAMD减分率进行倒漏斗图分析，结果显示0.5 Hz rTMS联合抗抑郁药治疗vs抗抑郁药治疗、1 Hz rTMS联合抗抑郁药治疗vs抗抑郁药治疗、0.5 Hz rTMSvs空白对照、1 Hz rTMSvs空白对照在各点分布是不完全对称，提示以上研究有一定的偏倚，这可能归因于各研究对象的入选时间差异、给药剂量差异以及影响的一些阴性因素存在，见图7。除去一项纳入研究少的文献［24］进行敏感性分析，Meta分析结果为：［SMD=-1.04,95%CI（-1.43,-0.64）,P＜0.000 01］。

表1 纳入研究的一般资料情况Tab.1 General information of included trials

表2 纳入研究的偏倚风险分析结果Tab.2 Bias risk assessment of included trials

3 讨论

本研究发现不论是否联合抗抑郁药物，低频rTMS 均能够降低PSD 患者HAMD 评分，改善PSD患者的抑郁情绪，而且不合并使用抗抑郁药时，低频rTMS 治疗对PSD 患者抑郁情绪改善更加明显。本研究还发现与1 Hz rTMS 相比，0.5 Hz rTMS 具有更优的治疗效果。

本研究结果表明低频rTMS 组的BI 指数增加明显高于对照组，这可能归因于低频rTMS治疗可以加快恢复PSD 患者的神经功能，进一步提高患者的日常生活能力。有研究表明rTMS 能够明显治疗卒中患者肢体痉挛，改善肢体运动功能，这可能与rTMS可以改善皮层的可塑性和突触的可塑性有关［3］。另外，rTMS 治疗能够改善PSD 患者的抑郁情绪，从而增加患者主动性，促进积极进行康复锻炼，提高患者日常生活能力。虽然本研究发现低频rTMS 组的NIHSS 评分变化与对照组无统计学差异，但是低频rTMS组的NIHSS评分变化降低程度高于对照组。

本研究还发现低频rTMS 治疗能够明显提高PSD 的MMSE 评分，可以改善PSD 患者的认知功能。杨柳等［25］研究表明1 Hz rTMS 刺激右前额叶背外侧皮层可以明显提高卒中后认知功能障碍的蒙特利尔认知评估量表、行为记忆量表评分；同时Anderkova等［26］研究表明rTMS可以提高轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的认知功能。有研究表明rTMS能够通过调节皮层兴奋性，改善脑血流和脑代谢，影响多种神经递质的传递以及基因表达水平等机制干预皮层功能网络重建等来改善患者认知功能［27］，而这可能是rTMS 改善PSD 患者认知功能的原因。

本研究中仅有2篇文献报道低频rTMS治疗后出现头痛的不良反应，发病率为12.76%，研究中被试者没有因头痛退出研究，且文献中表明患者头痛症状轻微，休息后可缓解［10,19］。说明低频rTMS 治疗PSD具有较好的安全性。

图2 低频rTMS vs对照组治疗PSD的HAMD分数变化的Meta分析Fig.2 Meta-analysis on HAMD score in low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)group versus control group

图3 低频rTMS vs对照组治疗PSD的Barthel指数分数变化的Meta分析Fig.3 Meta-analysis on Barthel index in low-frequency rTMS group versus control group

图4 低频rTMS vs对照组治疗PSD的NIHSS减分变化的Meta分析Fig.4 Meta-analysis on NIHSS score in low-frequency rTMS group versus control group

图5 低频rTMS vs对照组治疗PSD的MMSE分数变化的Meta分析Fig.5 Meta-analysis on MMSE score in low-frequency rTMS group versus control group

图6 低频rTMS vs对照组治疗PSD出现头痛例数的Meta分析Fig.6 Meta-analysis on the number of cases with headache in low-frequency rTMS group versus control group

图7 低频rTMS vs对照组治疗PSD的HAMD分数变化的Meta分析的倒漏斗图Fig.7 Funnel plot of Meta-analysis on HAMD score in low-frequency rTMS group versus control group

本研究局限：（1）纳入研究仅为中、英文文献，可能存在发表偏倚；（2）纳入文献中干预措施不完全一致，且治疗时间不一致，可能影响评价结果。

综上所述，低频rTMS可以明显改善PSD患者的抑郁情绪，提高PSD患者的日常生活能力，改善患者的认知功能，而对于NIHSS评分改善证据尚不充分，并且可能会出现症状比较轻微并发症如头痛等。对于上述入选Meta 分析的研究对象可能因研究质量、数量、治疗方法的差异等限制存在偏差，故需要进行高质量的临床研究验证。