脑损伤后基于脑电图分级的脑功能与脑内神经递质的关系

何任红 范建中 邱 玲 郑碧娥 张吉敏

南方医科大学南方医院康复医学科，广东 广州 510515

临床上脑损伤的发病率逐渐增高，据报道脑卒中发病率246.8/10万人，脑外伤发病率100/10万。随着医疗救治水平的升高，脑损伤的致残率居高不下，可达60%以上，因此改善脑损伤后的脑功能已成为临床康复的重点[1-2]。一般认为局灶性脑组织的凋亡坏死是引起脑损伤患者功能障碍的主要原因，然而有学者认为脑损伤后神经递质功能也会出现异常，而神经递质是神经元功能活动的重要物质基础，神经元的兴奋与抑制及其之间的信息交流均需要神经递质的参与，如兴奋性神经递质谷氨酸、抑制性神经递质γ-GABA等[3]，因此，通过研究脑内神经递质情况可探究脑损伤患者的脑功能。脑电图是目前评估脑功能的重要方法，依据脑电图分级可以大致判断患者的脑功能状态，如通过分析脑电α波功率可以评估患者的认知功能[4]。而脑涨落图(encephalo fluctuo graph，EFG)依据不同频率的超慢涨落对应着不同的神经化学递质的活动情况，可以知道脑内神经递质情况[5]。有研究通过探讨不同时间点对脑涨落图检查结果的影响发现脑内神经递质一致性较好，其结果具有较高信度，可以有效反映脑内神经递质情况[6]。由于脑内神经递质种类较多，功能复杂，目前尚无研究报道哪类神经递质与脑损伤患者的EEG结果存在相关性。因此，本研究拟通过使用脑涨落图评估脑损伤患者恢复期的脑内神经递质，探讨基于脑电图分级的脑功能与脑内神经递质的关系，以期了解神经递质在脑损伤恢复中的作用。

1 资料与方法

1．1病例入选与排除标准回顾分析2016-01—2018-05入住南方医科大学南方医院的脑损伤患者，入选标准：(1)经MRI或CT确定为颅脑损伤(包括脑卒中和脑外伤)；(2)首次发病入院；(3)病程3～12个月；(4)年龄30～65岁；(5)有至少一次的脑涨落图的评估。排除标准：(1)发病前患精神类疾病，如精神分裂、焦虑、抑郁等；(2)检查中发现有陈旧性病灶；(3)脑涨落图评估时未进行脑电图的检查；(4)患其他神经系统疾病，如帕金森病；(5)合并心、肝、肾等其他重要脏器疾病。

1．2一般资料经筛查，满足入排标准的患者39例，按照改良脑电图分级方法[7]，由同一位有经验的脑电图医师完成，其中Ⅰ级和Ⅱ级共23例作为脑功能良好组，Ⅲ级及以上16例作为脑功能较差组。2组性别、年龄、病程、疾病类型等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1．3EFG评估方法每例受试者均在屏蔽室中接受用EFG分析仪评估，保证受试者在清醒、安静、闭目状态下采集脑电信号10 min，记录电极按照国际10-20系统标准放置，其中F1、F2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6为检测电极，双侧耳点电极为参考电极。采集信号结束后，删除不稳定信号和干扰信号，然后由仪器自动分析得出递质功率、递质相对功率和指数分析。

1．4分析指标本研究中分析的指标主要是脑内神经递质，数据直接来源于EFG，分析递质包括γ-GABA、5-HT、去甲肾上腺素、兴奋递质3、抑制递质13、谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺和兴奋递质6，分析的指标是每一个递质的递质功率、递质相对功率及指数分析，其中指数分析包括总功率、运动指数、兴奋抑制指数和血管舒缩指数。递质功率可反映脑内神经递质含量，递质相对功率反映的是递质间的相对值，指数分析是脑功能的总体反应。

1．5统计学分析所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料的组间比较使用卡方检验；年龄符合正态分布，使用独立样本t检验；所有递质的递质功率、递质相对功率及指数分析不符合正态分布，应用非参数Mann-WhitneyU检验，并使用四分位距对结果进行描述；使用二分类Logistic回归分析方法判别不同递质对结局的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．12组递质功率比较与良好组比较，较差组患者所有递质功率均有所降低，其中5-HT、去甲肾上腺素、兴奋递质3、抑制递质13、乙酰胆碱、多巴胺和兴奋递质6差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．22组递质相对功率比较良好与较差组所有递质的递质相对功率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2．32组指数分析比较与良好组相比，较差组患者总功率显著降低，兴奋抑制指数、运动指数和血管舒缩指数差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2．4递质功率的二分类Logistic回归分析使用Logistic回归分析方法中的全变量模型(Enter法)，分析可以影响结局的相关递质，结果显示，γ-GABA和5-HT可显著影响结局，脑损伤后γ-GABA和5-HT不能恢复到正常水平可能是脑损伤后恢复较差的危险因素。见表5。

3 讨论

脑功能障碍是脑损伤后最严重的并发症，也是影响患者生存质量的最主要的问题。一般认为脑损伤后缺血、缺氧等引起的神经元坏死是造成脑功能障碍的直接原因，故通过改善脑损伤患者的脑功能是临床上康复治疗的重要方法[8-9]。信息传递和处理是大脑的主要功能，脑损伤后出现的功能障碍一般是因神经元内间的信息传递和处理功能被破坏，因此目前的治疗方法中有神经营养药物(如神经生长因子[10-11])，也有以促进神经元间联系的方法(如磁疗[12])。大部分的脑内信号传递是一种化学过程[13]，此过程中神经递质起重要作用，神经细胞的电生理或生物化学的改变可引起神经递质的释放，通过突触间隙作用于另一细胞而引起该细胞的相应变化而达到信号传递的目的，因此，脑内神经递质也可能会影响脑损伤患者的脑功能恢复程度[14-15]。

表1 2组一般资料比较

表2 2组递质功率比较

表3 2组递质功率比较

表4 2组指数分析比较

表5 递质功率的二分类Logistic回归分析

研究发现，在脑梗死急性期多种脑内神经递质会出现紊乱，Glu、GABA等递质在脑梗死发病早期活动变化明显，而强兴奋递质、强抑制递质与患者病情相关[16]。具体到各种功能障碍，卒中后抑郁在脑卒中患者中较为常见，其发病率可高达60%[17]。研究认为，5-HT的减少是卒中后抑郁发生的重要原因[18]，而谷氨酸异常则被认为与脑卒中患者认知功能减退有关[19]，因此，脑损伤后神经递质在脑功能恢复中的作用不可忽视。脑损伤后由于脑组织的坏死，脑内神经递质释放增多，在损伤早期脑内递质浓度会升高，随着损伤的恢复，脑内递质会逐渐降低，如果损伤程度较为严重，则会因递质合成减少，释放障碍和受体破坏等，使得脑内有效递质浓度会持续低于正常水平[20-21]。本研究显示，脑损伤患者的神经递质功率均低于正常值，意味着脑损伤后脑内神经递质很难恢复正常，进一步比较不同脑功能恢复程度患者发现，脑功能恢复较好患者脑内神经递质功率显著高于较差脑损伤者，因此推测脑内神经递质的差异可能是引起脑损伤患者功能结局不同的一个因素。这在相关研究中也有报道，当谷氨酸能神经元活动与GABA能神经活动间的不平衡是引起脑外伤后癫痫原因之一[22]。

虽然本研究显示脑功能恢复较好者脑内大部分递质均显著减少，然而这些递质中是否均与脑功能的恢复具有相关性，为此我们针对这些递质与脑功能恢复结局做了回归分析，结果显示γ-GABA和5-HT是可以显著影响结局的神经递质，其他递质未见显著性差异，推想脑损伤后γ-GABA和5-HT的持续降低是影响脑损伤患者脑功能的恢复重要因素。γ-GABA是脑内重要的抑制性神经递质，在脑内的分布较为广泛，主要贮于灰质，特别是大脑皮质的浅层、小脑皮质的浦肯野细胞层以及纹状体、黑质等处，大脑中40%的突触是γ-GABA能突触，GABA大多数为中间神经元，具有重要的神经元调控作用[23-25]。因此，虽然GABA是一类抑制性神经递质，但GABA能神经元却是重要的中间神经元，在脑损伤后由于γ-GABA的缺乏，神经元间的信息交流会出现障碍，故GABA的减少会影响脑损伤后的恢复程度，类似研究报道通过上调GABA系统可以改善脑损伤后的认知功能[26-27]。5-HT是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质，其作用与受体类型和分布有关，目前发现的受体类型众多，包括5-HT1A～F、5-HT5A/B、5-HTa、5-HT6、5-HT7等受体，而在中枢系统中的分布也较为广泛，如海马、额叶、纹状体，在脑桥和中脑中也分布较多[28-29]，在大脑神经纤维投射中具有重要作用。因此，当5-HT缺乏时，会影响脑组织的正常功能，进而影响脑损伤恢复程度[30]。也有文献报道神经递质构成的内环境对内源性的神经干细胞增值会有调控作用[31]，因此，神经递质在脑损伤后恢复中的潜在作用不可忽略。

脑损伤恢复期脑内神经递质显著减少，脑内神经递质似乎与脑功能的恢复存在相关性，而在众多神经递质中γ-GABA和5-HT是影响脑功能恢复程度的重要递质，因此在脑损伤恢复期的治疗中，可考虑增加γ-GABA和5-HT效能的治疗方法。当然本研究也存在一些局限性，首先，单一递质与脑功能间未必存在一一对应关系，递质间的相互关系也是影响脑功能的重要因素，由于缺乏随机对照的前瞻性临床试验，因此尚不能表明直接补充所缺乏的递质就可以改善脑功能；其次，样本量还是相对不够，脑电图分级中由于样本量不足，尚不能具体分析不同分级与神经递质的关系，还需进一步收集病例做进一步探讨；最后，EEG作为评价脑功能损伤程度，虽然具有可靠性，但评价结果仍较粗略，针对此些局限性我们将会持续研究。