SLE合并弥漫性肺泡出血3例临床分析并文献复习

詹宇威 凌光辉

【摘要】目的 探讨SLE合并弥漫性肺泡出血（DAH）的临床特点及治疗方法。方法 对3例SLE-DAH患者的临床资料进行分析，并以“弥漫性肺泡出血”“肺出血”“系统性红斑狼疮”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”为检索词，对2013年1月至2018年7月中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、PubMed收录的论文进行检索，收集并分析检索到的SLE-DAH患者临床资料。结果 3例均为女性患者，年龄分别为23、19、25岁，住院期间均有间断性干咳、发热、呼吸困难、肾损伤、血红蛋白下降、抗核抗体及抗双链DNA抗体阳性、低氧血症、低补体血症，其中2例有咯血、血小板下降、CRP升高、ESR升高、抗心磷脂抗体阳性，SLE病情活动指数分别为18、15、18分，在入院初期的影像学均表现为新发的弥漫性、大片状高密度浸润影，经大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺及Ig冲击治疗后肺部阴影均明显吸收，随访2 ～ 3年均未见复发。文献检索到临床资料比较完整的SLE-DAH患者共115例，其临床表现常见咯血（44%）、血小板减少（47%）、抗双链DNA抗体阳性（69%）、低补体血癥（76%）、肾损伤（61%），治疗上主要使用糖皮质激素冲击（43%）、Ig冲击（29%）、环磷酰胺（59%），病死率为67%（77/115）。结论 DAH是SLE少见而危重的并发症，临床表现无特异性，可同时存在多器官损伤，早期诊断、积极治疗可有效控制病情。

【关键词】系统性红斑狼疮;肺出血;危重症医学

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics and treatment of systemic lupus erythematosus （SLE） complicated with diffuse alveolar hemorrhage （DAH）.  Methods Clinical data of 3 patients with SLE-DAH were analyzed. Literature review was conducted from January 2013 to July 2018 in the CNKI， Wanfang Data， Chongqing VIP and PubMed databases by using the keywords of “diffuse alveolar hemorrhage”， “pulmonary hemorrhage” and “systemic lupus erythematosus” in both English and Chinese. Clinical data of the retrieved SLE-DAH patients were collected and analyzed.  Results Three female patients， aged 23， 19 and 25 years， were retrieved. During hospitalization， they presented with intermittent dry cough， fever， dyspnea， renal damage， hemoglobin decline， positive for antinuclear antibody and anti-dsDNA antibody， hypoxemia and hypocomplementemia. Among them， 2 patients experienced hemoptysis， thrombocytopenia， C-reactive protein （CRP） elevation， increased erythrocyte sedimentation rate （ESR） and positive for anticardiolipin antibody. The SLEDAI for three patients was 18， 15 and 18， respectively. The imaging findings upon admission revealed new diffuse， large mass-like high-density infiltration shadow in lungs， which were significantly absorbed after high-dose glucocorticoid （hormone） combined with cyclophosphamide and Ig shock therapy. The pulmonary shadow did not recur during 2-3 year follow-up. A total of 115 SLE-DAH patients with relatively complete clinical data were retrieved from the literature review. Clinical manifestations mainly included hemoptysis （44%）， thrombocytopenia （47%）， positive for anti-dsDNA （69%）， hypocomplementemia （76%） and renal damage （61%）. Hormonal shock therapy （43%）， Ig shock therapy （29%）， cyclophosphamide （59%） were mainly adopted. Among 115 patients， 77 patients died （67%）.  Conclusions DAH is a rare and critical complication of SLE. DAF is characterized with non-specific clinical manifestations. Early diagnosis and active treatment can effectively control the progression of DAH.

【Key words】Systemic lupus erythematosus;Pulmonary hemorrhage;Critical illness

弥漫性肺泡出血（DAH）是SLE患者少见且危重的并发症，因其临床表现无特异性，与肺部感染、狼疮性肺炎等不易鉴别，常导致漏诊及误诊，治疗上亦无统一方法和明确指南，目前国内外有关SLE-DAH的文献报道较少，多为病例报道，为提高临床医师对SLE-DAH的诊治水平，本文收集了3例SLE-DAH患者的临床表现、诊疗过程和预后，并结合文献总结SLE-DAH的诊疗经验，现报告如下。

对象与方法

一、3例DAH-SLE患者临床资料的收集

2015年10月至2016年11月在海南省人民医院风湿免疫科收入的3例SLE-DAH住院患者，均符合1997年美国风湿病学会（ACR）关于SLE的诊断标准，以及DAH诊断标准（以下4条诊断标准中至少符合其中3条：①有咯血、呼吸困难、咳嗽等肺部症状;②影像学上新出现浸润影;③原因不明情况下，血红蛋白下降至少15 g/L;④支气管肺泡灌洗液为血性或可见含铁血黄素巨噬细胞），并排除严重凝血功能障碍疾病、严重肺水肿、肺栓塞等可能导致上述情况的疾病[1]。归纳分析3例SLE-DAH患者的临床资料，包括年龄、性别、病程及主要临床表现、实验室检查[包括血常规、尿常规、肾功能、抗核抗体、抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗心磷脂抗体等]、影像学检查（胸部CT）、SLE病情活动指数（SLEDAI，0 ～ 4分为SLE病情基本无活动，5 ～ 9 分为SLE病情轻度活动，10 ～ 14分为SLE病情中度活动，15分或以上为SLE病情重度活动）以及治疗过程和转归等。

二、文献检索

以“弥漫性肺泡出血”“肺出血”“系统性红斑狼疮”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”为检索词，对以下数据库2013年1月至2018年7月收录的论文进行检索：中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、PubMed，收集并分析所检索到以DAH为主要表现SLE患者的临床资料。

结果

一、3例SLE-DAH患者的病例资料

1. 临床表现

3例均为女性患者，年齡分别为23、19、25岁。1例患者以DAH为SLE首发症状，1例患者以双下肢水肿起病、在外院不正规治疗3个月，1例患者既往诊断血小板减少症，不规律口服糖皮质激素（激素），入院前自行停服激素并改口服中草药4个月。从SLE发病至诊断DAH的时间分别为1、3、24个月。住院期间均有间断性干咳、发热（体温 > 37.2 ℃）、呼吸困难，其中2例有咯血、1例有皮疹、1例有精神症状。均有肾损伤、血红蛋白下降、抗核抗体及抗dsDNA抗体阳性、低氧血症，低补体血症，其中2例抗心磷脂抗体阳性、2例CRP升高、2例ESR升高（余1例未检测）、2例血小板下降， 2例痰培养阴性（余1例未留痰标本）。凝血功能均无异常。SLEDAI分别为18、15、18分，见表1。3例SLE-DAH患者在入院初期的影像学均表现为新发的弥漫性、大片状高密度浸润影。

2. 诊治及转归

3例患者均在诊断后使用大剂量甲泼尼龙（200 mg/d持续3 ～ 6 d），序贯足量甲泼尼龙[剂量等同泼尼松1 mg/ （kg·d）]并联合环磷酰胺治疗（住院期间累计用量分别为0.6、1.8、1.4 g），其中2例患者使用Ig冲击（分别为15 g/d连用 3 d及10 g/d 连用5 d），3例患者均有使用碳青霉烯类抗生素治疗，3例患者均未使用机械通气。3例患者经积极治疗7 ～ 14 d后症状均好转，复查CT均可见肺部阴影明显吸收。出院继续维持治疗，至撰稿日均未见复发，见表2。

二、SLE-DAH的相关国内外文献检索结果

共检索到中文文献31条、外文文献137条。临床资料比较完整的SLE-DAH患者共115例[1-6]。其中咯血51例（44%，51/115）、抗dsDNA抗体阳性79例（69%，79/115）、低补体血症70例（76%，70/91）、肾损伤43例（61%，43/71）、血小板减少43例（47%，43/91）。采用激素冲击50例（43%），Ig冲击33例（29%），环磷酰胺68例（59%），血浆置换25例（22%），利妥昔单抗3例（3%），体外膜肺氧合3例（3%）。115例患者中，死亡77例，病死率为67%。

讨论

DAH是SLE的严重并发症，于1904年由Osler提出。DAH的发生率约占SLE住院患者的0.39% ～ 2.81%[1-3， 5-6]。其起病凶险、预后差，病死率高[7]。本研究对与SLE-DAH相关的文献复习显示，SLE-DAH患者的临床表现包括咯血、抗dsDNA阳性、低补体血症、肾损伤、血小板减少，经激素、免疫抑制及血浆置换等治疗后病死率高达67%。结果提示，SLE-DAH临床表现无特异性，病死率高，值得引起临床医师重视。

SLE患者出现DAH的发病机制尚未明确，多数认为与以下因素有关：①免疫因素，免疫复合物沉积于肺泡壁并激活补体，一系列炎症因子释放导致肺泡毛细血管炎，进而毛细血管基底膜被破坏，红细胞进入肺泡腔导致DAH，微血管栓塞可能也参与了发病;②感染因素，SLE患者大多长期应用激素及其他免疫抑制药，病程中易合并细菌、真菌、病毒感染等。本组3例患者均确诊SLE，存在免疫因素，其中2例急性起病者合并肺部感染，存在感染因素。

临床研究提示，SLE-DAH以中青年女性发病为主，且可出现在SLE病程中的任何阶段[1， 3-6]。本组3例患者的SLE病程分别为1、3、24个月，其中1例患者以DAH为SLE首发表现，1例以双下肢水肿起病，在外院未诊断明确及正规用药，1例既往诊断“血小板减少症”长期不规律口服激素，自行停用激素4个月，之后病情复发，提示DAH可表现为SLE的首发症状，也可伴随SLE病情活动而发生，可出现在激素和免疫抑制药使用过程中。早期诊断SLE-DAH有助于提高患者生存率及改善其预后。Martínez-Martínez等[8]指出，可能50%以上的DAH患者不存在咯血，文献复习显示咯血者比例为41%，本组3例患者中有2例有咯血症状，提醒临床医师不应单纯依靠咯血症状鉴别DAH。DAH的发病可能与SLE病情活动相关[8]。本组3例患者的SLEDAI分别为18、15、18分，抗dsDNA抗体均为阳性，均存在低补体血症，文献复习示抗dsDNA抗体阳性者占69%。低补体血症占76%，提示SLEDAI高以及免疫学指标异常可作为SLE-DAH的重要辅助诊断参考。

DAH是主要累及肺泡腔的血管炎及出血性改变，肺部高分辨率CT对DAH诊断具有很大的帮助，但SLE-DAH患者胸部影像学表现无特异性，早期为散在结节影，进展期可见毛玻璃样模糊影或含支气管气相的实变影，慢性期则出现早期间质纤维化的表现，临床需与SLE其他肺部表现如肺部感染、急性狼疮性肺炎、肺栓塞、急性肺水肿等相鉴别。若持续更换抗生素、强心利尿、抗凝溶栓，可能会延误DAH的诊治。因此，当患者出现SLE合并肺部影像学改变时，应从多方面综合评估，观察有无咯血、免疫学指标异常、SLEDAI升高、狼疮性肺炎等，必要时可行纤维支气管镜检查，明确肺内出血。序贯性肺泡灌洗对SLE-DAH的诊断具有重要意义。

有学者报道，SLE-DAH患者多有合并肾损伤，考虑可能与两者有相同的发病机制、均为免疫复合物的沉积相关，亦有可能为肺泡壁基膜和肾小球基膜存在交叉抗原，类似肺肾综合征机制[8]。本组3例患者均存在肾损伤，文献复习显示61%的SLE-DAH患者合并肾损伤。SLE亦常累及血液系统，本组3例患者中有1例血小板降低，文献复习显示47%的SLE-DAH患者出现血小板降低。SLE-DAH患者所存在的多器官损害亦应引起临床医师的关注。

目前推荐SLE-DAH患者尽早开始综合性治疗，包括抗生素及免疫抑制药[8]。文献复习显示，SLE-DAH较常使用的治疗方法包括激素、环磷酰胺、血浆置换、Ig冲击。Barile等（1997年）将34例SLE-DAH患者分为3组：使用泼尼松1 mg/kg、常规甲泼尼龙冲击（3 d内3 g）以及持续甲泼尼龙冲击（累计用量超过3 g），接受持续冲击治疗的患者生存率较高，而使用泼尼松1 mg/kg患者的生存率较低。环磷酰胺对SLE-DAH的疗效尚存在争议，Ednalino等[7]在一项对140例SLE-DAH患者的荟萃分析中指出，使用环磷酰胺可提高生存率，未接受环磷酰胺治疗的患者生存率49%，而接受环磷酰胺治疗的患者生存率71%，生存期增加10年，而Zamora等（1997年）的研究认为环磷酰胺的使用可能增加SLE-DAH患者血小板降低、肾衰竭以及使用机械通气的几率，導致7例中的6例患者死亡，但考虑到该病例研究中存在感染、机械通气等其他与死亡相关因素，很难直接判定环磷酰胺与病死率有直接关系。血浆置换也是常用于治疗SLE-DAH的辅助方法之一，多用于体内自身抗体滴度较高患者或药物治疗效果欠佳患者，大剂量Ig静脉注射也是强有力的辅助治疗措施，在控制SLE病情活动的同时还可以增强抗感染能力，但有研究指出血浆置换与DAH患者生存率无关，且使用血浆置换或Ig冲击的病例研究通常还存在环磷酰胺等其他干扰因素，很难单独评价其疗效[7-8]。本组3例患者入院初期因均不排除单纯感染病变或合并感染，故保守性使用甲泼尼龙200 mg大剂量疗法，联合Ig冲击及环磷酰胺治疗，3例在短时间内（7 ～ 14 d）即显示良好的疗效。

国内有研究显示，SLE患者中感染的发生率为50.7%[10]。在SLE-DAH患者中，感染的发生率接近60%，病原体包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、巨细胞病毒、曲霉菌等，且很难区分感染是在DAH诊断前还是诊断后发生[8]。Rojas-Serrano等（2008年）为14例SLE-DAH患者在DAH发病48 h内完善了纤维支气管镜和肺泡灌洗检查，其中57%的患者存在感染，提示感染很有可能发生在DAH诊断前，建议SLE-DAH患者一经诊断即使用广谱抗生素治疗，同时多次留取病原学标本，根据药物敏感度试验结果选择更有效的抗生素治疗[7-8]。部分患者住院期间发生医院内感染，这可能与其住院时间过长、使用较大剂量激素治疗、使用免疫抑制药或机械通气等有关[10]。因此，在对SLE患者使用激素冲击、免疫抑制药等治疗的同时，应警惕不明原因发热，监测患者炎症指标，对异常升高者应警惕感染的发生，同时要关注一些不常见或特殊的病毒、细菌、真菌等病原学检查[11]。本组3例患者在DAH发病初期均及时应用碳青霉烯类抗生素治疗，2例患者发病时CRP升高，考虑当时即合并肺部感染，1例发病时检查CRP正常，使用预防性抗感染疗法，但其在治疗过程中复查CRP有所升高，不排除出现医院内感染，在未更改抗菌药物情况下其CRP逐渐回落至正常范围。

SLE合并DAH的病死率高、预后差。有学者报道，22例SLE患者共发生29次DAH，15例死亡，病死率68%，认为SLE-DAH病死率高与血小板降低、肾衰竭、机械通气以及APACHE Ⅱ评分高有关[9]。本组3例患者经积极治疗后均存活，且随访至撰稿日未见复发。文献复习显示，SLE-DAH患者病死率高达67%，考虑SLE-DAH患者的不良预后还与收住科室对该病的认知、诊治的及时性、门诊随诊的规律性、免疫治疗的选择等相关[1-6]。

综上所述，临床医师在SLE患者的整个病程中应时刻警惕DAH的发生，尤其是SLEDAI高者出现发热、呼吸道症状（如咳嗽、咯血、呼吸困难）、血红蛋白不明原因的急剧下降以及影像学上呈现肺部新发浸润性病变而不能用感染解释，有条件者应行序贯性肺泡灌洗进一步明确诊断。在DAH诊断明确后，应早期、足量应用激素及免疫抑制药，若疗效欠佳可考虑联合Ig冲击、血浆置换等方案，同时积极抗感染及防治其他并发症，加强气道管理，以提高患者存活率。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-11-30）

（本文编辑：林燕薇）