无创产前基因检测筛查胎儿性染色体异常的临床意义探究

徐燕　袁幼红　王琳琳　邓雯

【摘要】 目的：分析无创产前基因检测对于胎儿性染色体异常的筛查价值。方法：选择2015年6月-2017年12月笔者所在科室需要进行无创产前基因检测筛查的8 526例孕妇作为研究对象，均采集孕妇外周血，提取纯化胎儿游离DNA，利用联合探针锚定聚合测序法，将其中结果显示性染色体高危的孕妇建议进行介入性产前诊断，行羊膜腔穿刺及胎儿染色体核型分析。结果：本組8 526例孕妇中，部分为染色体非整倍体疾病高危人群，其中有199例血清学唐氏筛查显示高危的孕妇，有1 769例分娩年龄在35岁或以上的高龄孕妇，有286例经体外受精成功受孕的孕妇，有104例彩色多普勒超声检查胎儿存在异常的孕妇。本组8 526例孕妇筛查显示性染色体异常的有21例，阳性率为0.25%，其中8例为XO高危，7例为XXY高危，3例为XXX高危，3例为XYY高危。全部高危孕妇均建议进行羊水细胞核型分析，8例XO高危孕妇自愿接受介入性产前诊断有4例，核型分析显示2例吻合，2例不吻合，阳性预测值为50.00%;XXX高危孕妇分别为2例、1例、1例、50.00%;XXY高危孕妇分别为5例、4例、1例、80%;XYY高危孕妇分别为2例、1例、1例、50.00%;无创产前基因检测性染色体异常准确率为61.54%。结论：无创产前基因检测用于筛查性染色体异常具有比较高的准确率，能够保证胎儿性染色体异常检出率得到提升，值得在临床推广应用。

【关键词】 无创产前基因检测; 胎儿性染色体异常; 筛查

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.03.023 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）03-00-03

优生优育一直是我国计划生育的重要目标，怎样做好更精准的产前筛查项目的普及一直是研究的重点内容，唐氏筛查缺乏满意准确度，且容易出现漏诊，作为筛查手段没有较高可信度[1]。虽然临床诊断一直将羊水培养视作金标准，不过其样本采集具有有创性，大部分孕妇接受度不高[2]。随着研究的深入，发现孕妇血浆中存在胎儿游离DNA，使得产前筛查有了新的进展[3]。当前二代测序技术有了比较明显进步，利用无创产前基因检测技术检测胎儿13-三体综合征、18-三体综合征、21-三体综合征都能够获得较高准确率，也有研究发现这一方法用于检测性染色体准确性也较高[4]。本研究对2015年6月-2017年12月8 526例孕妇血浆开展高通量二代测序，对检查显示为高危的孕妇实施有创性介入诊断，分析无创产前基因检测筛查胎儿性染色体异常的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年6月-2017年12月笔者所在科室需要进行无创产前基因检测筛查的8 526例孕妇作为研究对象，年龄16～48岁，平均（32.00±4.16）岁，平均孕周（16.10±2.28）周。

1.2 方法

本研究与武汉华大基因公司合作，所有检测对象在充分了解无创产前胎儿染色体非整倍体基因检测技术的前提下，签署知情同意书，使用配套专用K管抽取孕妇静脉血5 ml，4 ℃条件下进行血浆分离，提取血浆中游离DNA，PCR扩增，利用联合探针锚定聚合测序法采用高通量测序技术进行覆盖度测序，最后通过生物信息分析计算获取样本X染色体、Y染色体的Z值，按照样本Z值对样本检测结果进行判断。

2 结果

2.1 无创产前基因染色体非整倍体检测的人群分布

本组8 526例孕妇中，部分为染色体非整倍体疾病高危人群，其中血清学唐氏筛查显示高危的孕妇有199例，分娩年龄在35岁或以上的高龄孕妇有1 769例，经体外受精成功受孕的孕妇有286例，彩色多普勒超声检查胎儿存在异常的孕妇有104例，见表1。

2.2 无创产前基因检测性染色体非整倍体

本组8 526例孕妇筛查显示，性染色体异常21例，阳性率为0.25%，其中8例为XO高危，7例为XXY高危，3例为XXX高危，3例为XYY高危。全部高危孕妇均建议进行羊水细胞核型分析，8例XO高危孕妇接受介入性产前诊断有4例，核型分析显示2例吻合，2例不吻合，阳性预测值为50.00%;3例XXX高危孕妇接受介入性产前诊断有2例，核型分析显示1例吻合，1例不吻合，阳性预测值为50.00%;7例XXY高危孕妇接受介入性产前诊断有5例，核型分析显示4例吻合，1例不吻合，阳性预测值为80.00%;3例XYY高危孕妇接受介入性产前诊断有2例，核型分析显示1例吻合，1例不吻合，阳性预测值为50.00%。本研究中自愿接受产前诊断的13例无创产前基因检测性染色体异常的高危孕妇，羊水细胞核型分析结果有8例吻合，准确率为61.54%，见表2。

3 讨论

一般可以在母体外周血循环中发现胎儿游离DNA，这也是胎儿无创产前基因检测领域发展的起点，推动着无创产前基因检测的发展[5]。无创产前基因检测具体是对孕妇外周血中游离DNA染色体数量的差异进行分析，进而无创产前筛查胎儿染色体非整倍体疾病13-三体综合征（帕陶氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、21-三体综合征（唐氏综合征），尤其这一检测具有比较高的特异性及灵敏度，所以在临床得到比较广泛的应用[6]。

性染色体非整倍体异常具体有超雄综合征（47，XYY）、Turner综合征（45，XO）、超雌综合征（47，XXX）、克氏综合征（47，XXY）[7]。这类疾病都会程度不一影响胎儿的生长发育，具体涵盖器官发育不全、智力功能障碍、神经功能障碍、各类脏器功能障碍[8]。克氏综合征在女婴儿中的出现率要低于男婴儿。Turner综合征是其中出现率较高的一种，如果女性怀孕的第一胎出现Turner综合征，而二胎为Turner综合征的可能性明显更高[9]。

性染色体异常会使得胎儿性分化异常，因此会造成生殖器官发育异常、生长发育异常、智力发育障碍、心肾障碍等情况。不过性染色体异常致死率较低，通过B超检查基本难以发现。羊水穿刺是临床应用的有效方法，不过其存在有创性，孕妇的接受度不高[10]。当前虽然人们对生育重視程度越来越高，健康意识越来越强，不过接受产前染色体非整倍性疾病筛查诊断的人数并不多，由于筛查率低，所以无法及时发现性染色体异常的胎儿，没有在最合适的时间接受相应治疗，大多等到长大到生育年龄后才发现不孕或者不育这一问题，因此，做好性染色体异常的筛查工作具有重要意义。

无创产前基因检测是一种新型检测方法，这一检测方法的应用不仅能够高准确性、高特异性的检测多种染色体非整倍性疾病，如18-三体综合征、13-三体综合征、21-三体综合征，同时能够准确发现性染色体异常，并且因为其无创性特点，所以大部分孕妇都可以接受。从笔者所在科室开始实施无创产前基因检测后，越来越多的孕妇愿意接受产前筛查，其中部分为高龄孕妇，部分为人工受精受孕，这类孕妇基本难以通过羊水穿刺实施筛查。本研究在检测显示存在性染色体异常的孕妇，还是有少数孕妇不愿意接受羊水穿刺检查，而坚持要求进行胎儿分娩。虽然无创产前基因检测技术只是筛查性染色体异常的一种手段，不过因为其准确率高，所以能够对胎儿的生长发育进行严密观察，做到对疾病新生儿尽早的诊断及治疗，在最合适的时间选择性激素及生长激素治疗。

笔者所在科室2015年开始开展无创产前基因检测，在这之前并没有胎儿性染色体异常筛查的系统方法，基本都是通过羊水培养高危孕妇来进行性染色体异常胎儿的检测。在开展无创产前基因检测之前，笔者所在科室虽然是宜昌市的产前诊断中心，但自愿接受羊水穿刺检查的孕妇不多，开展无创产前基因检测之后自愿接受羊水培养的孕妇逐渐增多，并且发现，在进行无创产前筛查后，笔者所在科室胎儿性染色体异常的检出率也逐渐上升，证实无创产前基因筛查对于性染色体异常的筛查是有重要价值的。

综上所述，无创产前基因检测筛查胎儿性染色体异常具有较高准确率，有助于临床尽早采取处理措施，改善胎儿预后，可以广泛推广应用。

参考文献

[1]陈雪娇，孙玲，戴美珍，等.无创产前基因检测在性染色体非整倍体产前检查中的应用[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（2）：296-298.

[2]季修庆，林颖，胡平，等.无创产前基因检测在血清学筛查结果为高风险的非高龄孕妇中的应用[J].临床检验杂志，2015，33（2）：85-87.

[3]葛建民，孙波，赵卫华，等.无创产前基因检测胎儿染色体非整倍体的临床应用研究[J].中国妇幼保健，2014，29（12）：1889-1892.

[4]王丹，张勇.1166例无创产前基因检测结果分析[J].中华医学遗传学杂志，2016，33（3）：428-429.

[5]冯暄，闫有圣，胡秀琴，等.2654例无创产前基因检测结果分析[J].检验医学与临床，2016，13（23）：3283-3286.

[6]梁新，周鹏.早孕期胎儿超声检查联合无创产前基因检测的临床应用价值[J].深圳中西医结合杂志，2017，27（7）：1-3.

[7]文思敏，隗伏冰，何怡，等.基于大规模平行测序的无创检测技术在胎儿染色体缺失或重复检测中的应用[J].中华医学遗传学杂志，2014，31（5）：557-560.

[8]马涛，杨晓，岳军，等.妊娠中晚期超声软指标与胎儿染色体异常及其围生结局[J].实用妇产科杂志，2017，33（2）：110-113.

[9]谭振华，王玥莹，廖子慧，等.血清学筛查联合胎儿非整倍体产前无创基因检测的临床价值探讨[J].沈阳医学院学报，2017，19（3）：215-217.

[10]周洪亮，陈西贵，韩春皓，等.13330位孕妇孕中期产前筛查与诊断结果分析[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（3）：437-439.