万古霉素血清谷浓度监测对革兰阳性(G+)球菌血流感染患者个体化用药方案的影响

王清

临沂市中医医院药学部，山东临沂 276001

革兰阳性（G+）球菌血流感染是一种因G+球菌侵入血流而导致的血液感染性疾病，具有严重危害性，可引发脓毒血症，增加死亡风险[1-2]。万古霉素属于三环糖肽类抗菌药物，对G+球菌的杀伤作用显著，但其血药浓度对临床疗效有直接影响[3]。近年来，临床为达到合理用药，加快病情改善的目的，逐渐在其治疗过程中监测万古霉素血清谷浓度。2011年美国感染病学会（IDSA）制定的相关指南中指出万古霉素血清谷浓度应为10～20 μg/mL，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染等复杂性感染者应为15～20 μg/mL，才可保障临床疗效[4]。但由于欧美人群、中国人群个体差异性较大，其适应性仍需证实，以制定个体化用药方案。该研究选取该院2014年1月—2018年7月收治的G+球菌血流感染患者22例作为研究对象，探讨万古霉素血清谷浓度监测对其个体化用药方案的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的G+球菌血流感染患者22例作为研究对象，其中女性5例，男性17例，年龄20～85岁，平均年龄（61.58±10.13）岁，基础疾病类型：4例慢性阻塞性肺部疾病，2例梗阻性黄疸，4例泌尿系结石，3例恶性肿瘤疾病，6例重症肺炎，3例急性重症胰腺炎。该研究经该院伦理委员会审批通过，且符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 选取标准

①纳入标准：血标本中均分离出屎肠球菌或MRSA，且伴有低血压、畏寒、发热等临床症状；均有≥1次万古霉素血药浓度检测结果记录者；肾功能正常，非粒细胞缺乏而致的G+球菌血流感染；患者及家属均知情，签订知情同意书。②排除标准：存在万古霉素禁忌或过敏者；同时应用利奈唑胺或替考拉宁治疗者；哺乳期、妊娠期女性；联合应用氨基糖苷类抗生素治疗者。

1.3 方法

1.3.1 资料收集方法①基本临床资料，主要包括年龄、性别、姓名、体质量、病情程度、基础疾病、血肌酐及体内是否含有医疗植入物等内容；②病情及药物使用情况，主要包括是否合并其他部位感染、血培养病原菌类型、万古霉素对病原菌的最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）、同时使用的肾毒性药物及抗感染药物、万古霉素的给药方式与应用剂量及其血药浓度等。并记录万古霉素应用前1周内、用药期间及用药后1周内每日最高体温、肾功能、血常规等相关指标情况。若万古霉素使用时间＞1周，则应于用药期间定时复查（≥1次/周）肾功能与血常规。

1.3.2 治疗方案给予万古霉素 （国药准字H20084269），每次15～20 mg/kg，每8～12 h给药 1次，间歇维持剂量静脉滴注。若为重症感染者，则给予负荷剂量25～30 mg/kg。

1.3.3 血清谷浓度监测方法万古霉素血清谷浓度采用荧光偏振免疫法进行检测，应用美国雅培公司提供的分析仪与试剂盒、质控盒与标准曲线盒，于万古霉素给药≥4个维持剂量后进行检测，于下一次给药前0.5 h抽取血样，获取血清，严格遵循试剂盒说明书的操作步骤，测定稳态谷浓度，目标谷浓度为 10～20 μg/mL。

1.3.4 细菌培养及药敏试验方法采取无菌操作取患者8 mL左右静脉血，置入无菌血培养瓶，采用由珠海美华医疗科技有限公司提供的全自动血培养仪进行培养，药敏试验则送至本院实验室进行检测，并采用琼脂对倍稀释法检测万古霉素对病原菌的MIC。

1.4 疗效评价标准

①临床治愈：低血压、畏寒、发热等临床体征、症状完全消失，实验室、影像学等检查指标复常。若生理状态下在某些适应证中仍存在部分临床症状、体征或实验室、影像学等检查指标异常，或其仅提示基础疾病或感染后状态，未显示存在活动感染也可判定为临床治愈。临床治愈率=临床治愈例数/总例数×100.00%。②临床无效：低血压、畏寒、发热等临床体征、症状未改善或恶化。临床无效率=临床无效例数/总例数×100.00%。

1.5 观察指标

①血流感染病原菌；②治疗效果；③万古霉素血清谷浓度；④肾毒性发生情况。

1.6 统计方法

运用SPSS 24.0统计学软件处理数据，计数资料采用[n(%)]表示，进行 χ2检验，计量资料采用(±s)表示，进行 t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流感染病原菌

经细菌培养可知，22例G+球菌血流感染患者中，屎肠球菌感染12例，占54.55%（12/22），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染10例，占45.45%（10/22）。

2.2 治疗效果

22例患者治疗后临床治愈率为31.82%（7/22），临床无效率为 68.18%（15/22）。

2.3 临床治愈者与无效者万古霉素血清谷浓度分布情况

22例患者共监测万古霉素血清谷浓度33例次，其中达到靶浓度 10～15 μg/mL为 12例次， 占 36.36%（12/33），两者万古霉素血清谷浓度分布情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.4 临床治愈者与无效者万古霉素血清谷浓度

临床治愈者万古霉素血清谷浓度为（15.52±3.56）μg/mL，临床无效者为（16.24±3.18）μg/mL，两者比较，差异无统计学意义（t=0.607，P=0.549）。

2.5 安全性

临床治愈者未发生肾毒性，发生率为0.00%（0/7），临床无效者发生肾毒性者4例，发生率为26.67%（4/15）。两者比较，临床治愈者肾毒性发生率较临床无效者低，但经确切概率法统计差异无统计学意义（P=0.263）。

3 讨论

万古霉素属于首个糖肽类抗菌药物，是一种具有三重杀菌机制的杀菌性抗菌药物，可经由抑制合成细菌胞浆内RNA、改变细菌细胞膜通透性、抑制合成细菌细胞壁等途径达到杀灭细菌的目的[5-6]。同时，万古霉素具有时间依赖性，对屎肠球菌、MRSA等病原菌具有显著抗菌活性，应用于G+球菌血流感染治疗中，杀菌效应良好，但由于万古霉素存在一定肾毒性与耳毒性，且毒性作用与其浓度密切相关[7-9]。临床在应用万古霉素时需针对特定人进行血药浓度监测。同时，临床实践中重症感染患者、肥胖者、儿童重症监护室患者、新生儿等群体应用常规万古霉素剂量治疗时，无法达到治疗所需的最佳药物浓度。因此，临床为规范、优化万古霉素在不同群体患者中的应用效果，应根据患者实际病情程度、身体及生理情况合理调整给药剂量，并监测万古霉素血药浓度。

该研究对22例G+球菌血流感染患者采取万古霉素血清谷浓度监测，数据显示，临床治愈率为31.82%，临床无效率为68.18%，靶浓度达标率为36.36%。可见由于万古霉素血清谷浓度达标率低，导致临床治愈率低，对治疗效果产生直接影响。同时，相关研究显示，万古霉素通常以原型经由肾小球滤过进行排泄，其血清浓度与肾功能具有明确相关性，随其浓度升高，肾毒性发生风险呈上升趋势[10-11]。同时，王翠红等[12]研究中采用万古霉素治疗G+球菌血流感染患者，其临床治愈者无肾毒性发生，临床无效者肾毒性发生率高达24.0%。该研究数据显示，临床治愈者万古霉素血清谷浓度为（15.52±3.56）μg/mL，肾毒性发生率为0.00%，表明G+球菌血流感染患者应用在靶浓度范围内的万古霉素治疗可降低或避免肾毒性发生。因此，临床应用万古霉素治疗的G+球菌血流感染患者应合理调整用药剂量，在保证临床效果的同时减轻药物毒性。

综上所述，G+球菌血流感染患者采取万古霉素血清谷浓度监测可为个体化用药方案提供信息支持，达到改善临床效果，降低肾毒性的目的。

表1 临床治愈者与临床无效者万古霉素血清谷浓度比较[n(%)]