曲靖市中医医院制剂质量标准存在问题整理与分析

鲍云惠

【摘 要】目的：为医疗机构制剂研发、注册、标准提升等的规范化发展提供参考。方法：对医院自拟标准制剂质量标准进行整理，分析研究不足，总结存在问题。结果：我院制剂现执行质量标准、说明书普遍存在不规范情况。结论：应加大对制剂的研究力度，促进制剂品种逐步完善。

【关键词】医疗机构制剂;质量标准整顿;问题;对策

【中图分类号】R95 【文献标志码】A【文章编号】1007-8517（2019）6-0111-04

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂[1]。随着医院制剂的发展，我国医疗机构制剂注册管理办法存在的不足[2]、区域间经济和科技发展的不平衡等种种原因，不同省份、不同时期，医疗机构制剂申报人和审批机构对制剂注册、再注册标准的理解逐渐产生差异，不但不同省份间存在差异，而且同一省份不同时期也出现差异，导致医疗机构制剂质量标准不统一，水平差参不齐。北京、天津等省市药品监管部门已先后着手开展医疗机构制剂标准提高工作，以规范医院制剂的管理[3]。

2017年5月云南省食品药品监督管理局对云南省内注册的医疗机构制剂在再注册工作基础上开展制剂标准整顿工作[4]，申报资料涉及9个项目，并同时出台《云南省医疗机构制剂质量标准整顿技术要求》，对申报资料项目涉及制剂质量标准和说明书的制剂名称、处方等11项内容的整顿技术做了具体要求。

1 我院制剂情况

1.1 历年注册的品种统计 见表1。

上表统计有原始档案可追溯的制剂品种共计33个。2005年《办法》实施后，云南省药监部门曾对2005年前注册的品种参照《办法》要求，对质量标准进行过整顿规范。从上表可以看出，截止2015年底，我院注册制剂品种共计33个，中药制剂16个，占比48%;化药制剂17个，占比52%。从注册年份看，中药制剂品种1994～2004年《办法》实施前，注册了11个，占中药制剂品种数69%;2005～2015年，《办法》实施后，注册了5个，占中药制剂品种数的31%。

虽然从上表可以看到多年来不断有制剂注册成功，但截止2017年12月，实际持有有效再注册批件的制剂品种共有26个，占总注册数量的79%。其它品种随时间流逝被逐渐淘汰，制剂批文也未再保留。《办法》实施后有效地杜绝了低水平制剂的同时，也使云南省医疗机构制剂近些年发展呈萎缩态势[5]。

1.2 处方、质量标准来源情况 医疗机构制剂根据处方、质量标准来源的不同，可分为非自拟标准与自拟标准2类。以我省制剂品种为例，非自拟标准类制剂标准参照《中国医院制剂规范》（西药制剂 第二版）（中华人民共和国卫生部药政局编，1995年出版）、《医院制剂检验手册》（云南省卫生厅编，1986年出版）执行。自拟标准制剂的处方、质量标准均由申报人自主研究制订，且不得与市场已有品种雷同，我院共有17个自拟标准品种。

1.3 自拟标准制剂情况统计

1.3.1 制剂档案情况 此次标准整顿，是在制剂品种的原始注册文件和现行质量标准、说明书的基础上进行规范，但查此17个品种的档案材料，有1个品种原始档案遗失。经药监部门核定的说明书样稿的品种仅有2个在2015年注册的品种可查，其余皆无;制剂质量标准与批件内容不符可提供补充变更证明资料的品种仅有1个。究其原因，一是医疗机构对制剂档案管理不够规范;二是药监相关部门对制剂注册、变更的流程不规范，医疗机构申请变更时未出具相关证明文件供医院存档。

1.3.2 处方来源统计按照《云南省食品药品监督管理局医疗机构制再注册及标准整顿工作方案》要求，我院共17个自拟标准品种需进行标准整顿。根据处方来源不同，源于经典古方、质量标准自拟的品种有3个，占比18%;处方来源于本院医师、质量标准自拟的品种有14个，占比82%。

1.3.3 对比技术要求情况统计 《云南省医疗机构制剂质量标准整顿技术要求》对自拟标准制剂质量标准和说明书中制剂名称等共11项内容作了具体技术要求。对比技术要求，对17个自拟标准品种不规范情况做了统计。详见表2。

从上表可以看出，自拟标准的制剂质量标准从技术角度而言情况不容乐观。从单一品种情况来看，17个品种没有一个品种质量标准完全符合此次整顿的技术要求。

2 不规范情况总结

2.1 制剂名称 整顿要求：制剂名称凡不符合《中国药品通用名称命名原则》、国家最新颁布的管理办法或与已上市药品重名的，其制剂名称应予以修订;原有剂型与现行版《中国药典》不符的，根据制剂品种的制法（工艺）、用法等内容，参照《中国药典》附录中的制剂通则进行修订;其他品种名称原则不得修订。

《办法》规定：医疗机构制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理局颁布的药品命名原则命名，不得使用商品名称。《中国药品通用名称命名原则》由国家卫生部2006年发布并施行。《中成药通用名称命名技术指导原则》由国家食品药品监督管理总局2017年11月发布。综上所述，化学制剂参照《中国药品通用名称命名原则》、中药制劑参照《中成药通用名称命名技术指导原则》。如剂型表述不规范的，如“××霜”应规范“××乳膏”;名称中有病理学字样的，如“××感冒胶囊”。

2.2 处方 整顿要求：处方应为真实全方，方中所用原料、辅料、药味、制药用水等均应按现行版《中国药典》规范名称书写;如无特殊说明，中药制剂配制中应用饮片投料。

中药原料未按《中国药典》饮片规范名称书写问题突出，如橘核误写成桔核;牡丹皮写成丹皮;浙贝母写成浙贝;地方习用品滇柴胡写成柴胡;蜈蚣以药材条计数，而不是以饮片重量计数;炒白术未明确是麸炒还是土炒等。处方投料量描述不规范，应以实际投料量折算为制成1000个制剂单位（片、粒、g、ml等），如“××散”以成品1000袋来描述投料量，应以成品1000g来描述投料量。处方各药味顺序排列未按君、臣、佐、使顺序排列。处方中使用的中药饮片无国家标准，仅有地方标准的，未按要求制定内控标准，如“××片”中使用的绞股蓝饮片。

2.3 制法 整顿要求：中药制剂制法格式参照现行版《中国药典》中相应剂型的制法项书写;化学制剂参照《中国医院制剂规范》和《云南省医疗机构制剂检验手册》中相应剂型的制法项书写;制法原则上与批准时保持一致，但要求有与制法相对应的配制工艺规程，并在配制工艺中明确关键工艺参数。

17个品种中除2015年注册的2个中药制剂品种制法中工艺关键工艺参数明确外，其余均存在不同程度的参数不明确。如干燥未注明温度、时间参数;粉碎、混合无筛网孔径参数;煮提只有次数、时间，无加水量等;颗粒剂未注明所用辅料品种及数量、添加工艺点等;煎膏剂中所用炼糖工艺不明确等。

2.4 性状 整顿要求：根据制剂的实际情况描述其性状。

多存在描述不规范情况。如某乳膏剂原质量标准中表述为“本品应为乳剂型白色软膏”应规范为“本品应为白色乳膏”。部分制剂性状有颜色描述，缺少气、味等描述。

2.5 鉴别 整顿要求：以原料药粉末入药的药味一般应研究建立显微牲鉴别，君、臣药及贵重药一般应建立薄层色谱鉴别;化学制剂未设置含量测定方法的，应根据原料药药品标准建立鉴别方法。

综合此17个制剂品种情况，均建有薄层鉴别，但有描述与现行《中国药典》不符的地方，如三氯甲烷描述为氯仿、乙酸乙酯描述为醋酸乙酯等;部分品种有粉末入药的未建立粉末显微鉴别;部分薄层鉴别使用的试剂毒性较大，如苯可用甲苯替代等。

2.6 检查 整顿要求：各品种应根据剂型，按《中国药典》附录制剂通则规定的项目进行检查。此次整顿还要求对中药制剂中含有的重金属、砷盐状况进行考察。

所有品种均未对中药制剂中含有的重金属、砷盐状况进行考察。对照不同剂型项下检查要求，所有制剂品种均存在不同程度的检查缺项。如含毒性药材的制剂品种未设置限量检查;有以单一成分投料的制剂品种无法测定含量时未添加浸出物测定项;有一酊剂品种未检查甲醇量的;有外用软膏剂内含中药原料药粉未检查粒度的。

2.7 含量测定 整顿要求：建议中药制剂制定含量测定方法;化学制剂建立含量测定方法，制定合理的含量限度。

除2个品种有含量测定外，其余15个品种均无。且此2个品种的测定方法为2005年制定，方法烦琐、操作环节多，检验结果易出现偏差，方法有改进余地。

2.8 功能主治或适应症 整顿要求：中药制剂的功能主治按功能、主治加西诊断顺序书写。化学制剂的适应症先写临床作用，后写具体用途。此项内容仅限于对原标准欠规范的内容进行修订，不得新增加适应症。

如“××通淋颗粒”功能中有“消炎”等西医术语的描述;如一用于消渴病的制剂主治中有“主治糖尿病”等不规范描述;如“××××膏”主治中描述了中医症状却未描述证侯。

2.9 用法用量 整顿要求：用法用量的书写要求先写用法，后写用量。对于患者调整用量的，可在用量后加“或遵医嘱”表示。此项修订仅限对原批准欠规范内容进行修订，不得变更人群、用法、用量。不适宜或不建議老年人、孕妇、哺乳期妇女及儿童及其它特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。

我院有15个制剂品种注册时药监部门未核定说明书样稿，仅有2个2015年注册品种有核定说明书样稿，故17个品种的说明书存在不同程度的不规范之处。如有含有毒性药味或其他特殊成分的未标识警示语。有的外用药未明确用量或用法描述含糊，如描述为“外涂患处”或“外用”等，未明确使用量。用法用量书写时要求先写用法，后写用量，但有的口服制剂描述用量时描述顺序错误，如应描述为“一日×次，一次×g”，错误描述为“每次×袋，每天×次”等。

2.10 规格 整顿要求：规格修订仅限于对文字表述的修改，并对修订原则做了说明。

《中国药典》2015版四部凡例指出“制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量。” 查17个品种原有质量标准上均用包装规格描述，均不符合此次整顿要求。如“×××片”规格描述为“×g/片”，要求规范描述为“每片相当于饮片×g”;如“××通淋颗粒”规格描述为“10g/袋”，应规范描述为“每1g相当于饮片×g”。

2.11 贮藏 整顿要求：现行质量标准没有此项的应进行补充完善。现贮藏项的修订仅可参照现行版《中国药典》对贮藏条件的文字表述进行修订。

17个制剂品种可查见均有贮藏项描述，但部分制剂描述与现行版《中国药典》相同剂型通则项下要求有不一致地方。如“××胶囊”贮藏项下描述为“密闭，置阴凉干燥处”，现行药典胶囊剂项下要求“除另有规定外，胶囊剂应密封贮存，其存放环境温度不高于30℃，湿度应适宜，防止受潮、发霉、变质”，因此应修订为“密封，置阴凉干燥处”。

3 小结

通过以上资料可以看出，虽然在2005年云南省药监部门和相关医疗机构制剂生产单位曾对医院制剂的质量标准进行过规范，使制剂的质量标准从技术方面有了较大提升，但随着时间的推移，新的生产方法、生产设备和检测手段不断出现，原有的质量标准从技术层面上已经滞后于科技的发展，原来未发现或未凸显的问题逐渐显现，质量标准和说明书与现行药典或相关法规相比不规范的地方，也给临床使用带来一定安全隐患。规范质量标准与说明书对医疗机构制剂生产单位而言势在必行，是对患者用药安全的负责，对自己生产行为的负责。以发展的眼光对医疗机构制剂的注册、生产、使用、质量标准各个环节进行规范、提高，才能使医疗机构制剂产业健康发展。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理局第20号 医疗机构制剂注册管理办法（试行）[S].2005.

[2]沈小莉.对《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》有关问题的探讨[J].中国药房，2017，28（25）：3471-3474.

[3]陈家润，江映珠，吴雪龙.广东省医疗机构制剂质量标准修订存在问题及对策[J].中国药事，2016，30（3）：209-214.

[4] 云南省食品药品监督管理局.关于印发云南省医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知[S].2017.

[5] 万玫，杨继红.云南省医疗机构制剂注册申报现状浅析[J].中国药房，2013，24（5）：390-392.

（收稿日期：2019-01-23 编辑：杨希）