盐酸曲唑酮对帕金森病睡眠障碍患者疗效观察

林昭敏 林敬源 林小娟

(福建医科大学教学医院福建省老年医院神经内科，福州，350003)

帕金森病(Parkinson′s Disease,PD)是常见的老年神经系统变性疾病，在≥65岁的老年人群中，其患病率约为1 000/10万，其典型的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态异常及肌强直。过去对PD患者的非运动症状(NMS)较少关注，PD患者的非运动症状在诊断PD时即已存在，这些非运动症状主要包括：嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁、记忆力减退、便秘、不安腿综合征等，且随着疾病的进展，非运动症状成为影响患者生命质量的重要因素。其中睡眠障碍在PD患者中的发生率高达60%[1]，且被认为可预测患者生命质量的独立预测因素之一[2]。同时，睡眠障碍的出现可导致PD患者生活能力的下降，故对本类患者睡眠障碍的改善需求较高。本研究观察应用小剂量的盐酸曲唑酮对PD患者的睡眠障碍的疗效，并同时观察其对PD患者常见的其他一些非运动症状及运动症状的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2018年12月福建省老年医院神经内科门诊和住院病房的帕金森病睡眠障碍患者92例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组(盐酸曲唑酮组)和对照组(艾司唑仑组)，每组46例。对照组中男26例，女20例，年龄66～80岁，平均年龄73.34岁，平均病程(4.06±1.12)年；观察组中男33例，女13例，年龄68～77岁，平均年龄73.35岁，平均病程(3.89±1.18)年。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。经医院伦理委员会审批通过并签署患者知情同意书。

1.2 纳入标准 符合英国PD协会脑库的帕金森病诊断标准。

1.3 排除标准 帕金森叠加综合征；继发性帕金森病；严重认知功能损害(MMSE评分：文盲≤17分，小学≤20分)，伴语言、构音、听力障碍不能配合检查者；伴严重心肺、肝肾疾病、肿瘤晚期及精神障碍患者。

1.4 治疗方法 2组患者在常规抗帕金森治疗的基础上，观察组给予盐酸曲唑酮(沈阳福宁药业有限公司，国药准字H20050223)起始剂量25 mg睡前半小时口服，根据治疗反应可加量至50 mg睡前半小时口服。对照组给予艾司唑仑1 mg睡前半小时口服，根据治疗反应可加量至2 mg睡前半小时口服。2组疗程均为1个月。

1.5 观察指标 经培训过的专科医师对患者进行病史采集、神经专科体检及量表评估，量表评估分别在治疗前及治疗后1个月进行。1)采用匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)对患者近1个月的睡眠质量进行评定，量表共分7个因子，每个因子分值0～3分，总分0～21分，分值≥7分提示存在睡眠障碍。对所有PD患者先予PSQI量表评定，评分≥7分为PD合并睡眠障碍。2)采用Epworth嗜睡量表(ESS)评估患者是否存在白天过度嗜睡状态，量表共24分，>6分提示存在瞌睡，分值越高瞌睡倾向越明显。3)采用疲劳严重程度量表(FSS)评估患者否存在疲劳及疲劳的严重程度的变化，所测FSS总分/9，若>4预示患者存在疲劳，分值越高提示疲劳越严重。4)采用汉密尔顿抑郁量表(HMDS)对患者的抑郁状态进行评估，HMDS≥8分提示存在抑郁症状，分值越高抑郁症状越严重。5)采用Hoehn-Yahr分级评分对患者活动能力进行评估。6)采用PD统一评分量表III(UPDRSIII)对PD患者治疗前后的运动症状进行评估，评分越高提示病情越严重。7)采用简易智能状态量表(MMSE)对患者的认知功能进行评估，文盲≤17分或小学文化≤20分提示存在认知功能障碍，分值越低认知障碍越严重。8)2组患者在治疗前后对所使用的抗帕金森药物与左旋多巴进行等效换算。9)随时记录在治疗过程中的不良反应，对所有患者在治疗前及治疗后1个月进行血常规、肝功能、肾功能及心电图检查。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后的UPDRS-III、PQSI、ESS、FSS、HMDS评分及晨僵发生率比较 治疗前2组患者的UPDRS-III评分、PQSI、ESS、FSS、HMDS评分及晨僵发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组的治疗后UPDRS-III评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组的PQSI评分、ESS评分、FSS评分及HMDS评分均低于对照组(t=5.39，13.70，9.59，5.20，P均=0.00)；观察组的晨僵发生率低于对照组(χ2=6.57，P=0.01)。见表1。

2.2 2组患者的不良反应发生情况比较 2组患者在治疗前及治疗后1个月行血常规、肝功能、肾功能、心电图检查未见异常，观察组患者口干、便秘各2例，出现在治疗初期，未予特殊处理，对照组患者头晕、食欲减退各2例，亦见于治疗初期，后患者逐渐耐受。

表1 2组患者治疗前后的UPDRS-III、PQSI、ESS、FSS、HMDS评分及晨僵发生率比较

3 讨论

良好的睡眠可以帮助机体功能得以修复，而睡眠障碍的患者常伴发觉醒时的疲劳、记忆力、能动力减退及情绪低落等现象。神经系统对睡眠的调控主要通过神经递质来实现，与睡眠有关的解剖结构如：网状上行激动系统、中缝核、孤束核、蓝斑等病变，将会导致相关的神经递质：乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、r-氨基丁酸等的变化，从而导致睡眠障碍[3]。帕金森病患者合并睡眠障碍的机制尚不清楚，既往研究发现帕金森病本身可引起多个与睡眠相关的核团及神经元数量减少，从而导致相关神经递质障碍[4]。PD患者睡眠障碍与其疾病本身的病理生理机制有关外，抗帕金森病药物、抑郁及运动障碍等也是影响PD患者睡眠另一因素。

正常睡眠分为2个周期：非快速眼动期(NREM)与快速眼动期(REM)，NREM又分为四期：1期(入睡期)、2期(浅睡期)、3期(中睡期)、4期(深睡期)。REM特征是机体肌张力及各种感觉功能进一步减退，肌电监测可见肌肉活动减少甚至消失，从而使肌肉和体力得到充分休息。既往相关研究提示帕金森病睡眠障碍主要表现在睡眠结构的异常：3、4期睡眠及REM睡眠时间明显减少[5]，从而使机体得不到完全修复，并易导致疲劳、日间嗜睡、认知及情绪等改变。

盐酸曲唑酮为5-HT受体拮抗剂/再摄取抑制剂，低剂量曲唑酮可阻断5-HT2A、α1和H1受体，通过拟5-羟色胺能作用而增加γ-氨基丁酸能作用，增加3、4期睡眠，从而使深睡眠得以增加[7],既往研究还发现盐酸曲唑酮可同时延长REM睡眠潜伏期[8],且长期使用无成瘾性、对认知功能影响小。国内指南推荐使用小剂量的盐酸曲唑酮可用于睡眠障碍治疗[6]。本研究使用小剂量的盐酸曲唑酮治疗合并睡眠障碍的PD患者进行疗效观察，结果显示，盐酸曲唑酮显著改善PD患者睡眠障碍的同时，还能改善PD患者的疲劳严重程度、白天嗜睡现象、抑郁情绪等，对PD患者的晨僵发作频率亦有改善趋势，考虑可能与盐酸曲唑酮可增加深睡眠时间，改善睡眠结构，从而带来睡眠以外的更多获益，小剂量使用安全且不良反应小。本组研究例数有限，尚需进一步扩大样本进行研究观察，为更多PD合并睡眠障碍的患者提供个性化的治疗。