IL-2辅助治疗MDR-TB患者的免疫与临床研究

林志来 翁丽珍 王新航 黄进宝

[摘要] 目的 观察耐多药结核病（MDR-TB）患者免疫功能状况及其使用免疫增强剂治疗的疗效和治疗后免疫功能的变化。方法 方便选取该院于2016年7月—2017年7月收治的耐多药肺结核患者70例采用随机配对分组法分为治疗组（35例）和对照组（35例）。化疗方案：治疗组8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa -Lfx-Pto-E;對照组8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z- Pa -Lfx-Pto-E。 结果 治疗组有效率97.1%（34/35），空洞闭合率为66.7%（10/15），对照组分别为94.3%（33/35）、61.5%（8/13），且两组实验室检查结果比较差异无统计学意义（P>0.05），且治疗组和对照组肝功能损害分别占14.3%（5/35）和20.0%（7/35），在肝损害差异无统计学意义（χ2=0.402，P>0.05）。两组患者免疫功能指标检查在治疗第1、2、3个月末，以及治疗结束时测定CD3、CD4、CD4/CD8和IL-2R，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 免疫增强剂能够改善耐多药肺结核患者的免疫功能和起到治疗作用。特别在加速痰结核分枝杆菌阴转方面具有显著作用，免疫治疗是耐多药肺结核患者的一种有效治疗模式。

[关键词] 结核;肺/免疫疗法

[中图分类号] R521          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）04（a）-0074-04

[Abstract] Objective To observe the immune function of patients with multidrug-resistant tuberculosis （MDR-TB） and its efficacy of treatment with immunopotentiators and changes in immune function after treatment. Methods Seventy patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis admitted to the hospital from July 2016 to July 2017 were convenient randomly divided into treatment group （35 cases） and control group （35 cases）. Chemotherapy regimen： 8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa-Lfx-Pto-E in the treatment group; 8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z-Pa-Lfx-Pto-E in the control group. Results The effective rate of the treatment group was 97.1% （34/35）， the cavity closure rate was 66.7% （10/15）， and the control group was 94.3% （33/35） and 61.5% （8/13）， respectively. There was no significant difference in the results （P>0.05）， and liver function damage in the treatment group and the control group accounted for 14.3% （5/35） and 20.0% （7/35）， respectively. There was no significant difference（χ2=0.402， P>0.05）. The immunological function of the two groups were measured at the end of the first， second， and third months of treatment， and at the end of treatment， CD3， CD4， CD4/CD8， and IL-2R were measured. The two groups were statistically significantly different （P<0.05）. Conclusion Immune enhancers can improve the immune function and therapeutic effects of multidrug-resistant tuberculosis patients. In particular， it has a significant role in accelerating the negative conversion of M. tuberculosis. Immunotherapy is an effective treatment mode for patients with multidrug-resistant tuberculosis.

[Key words] Tuberculosis; Lung/immunotherapy

探讨耐多药结核病（MDR-TB）患者免疫功能状况及其使用免疫增强剂治疗的疗效和使用免疫增强剂治疗后免疫功能的变化。使用人重组白细胞介素-2（IL-2）免疫增强剂配合化学治疗，动态观察免疫指标T淋巴细胞亚群和血清白细胞介素-2受体（IL-2R）的变化以及患者的临床疗效，该院方便选取2016年7月—2017年7月收治的70例患者为援救对象，以探讨耐多药患者免疫治疗模式及其病程进展与细胞免疫状态关系。报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

病例选择标准，均具备以下条件者：①年龄在18岁以上，经细菌学证实同时耐异烟肼和利福平2种药物肺结核复治患者。②无合并其它系统疾病、肺外结核和非结核分枝杆菌肺病。③肝、肾功能正常，无癫痫病史者。④对IL-2无过敏病史者和无使用其它免疫增强剂患者。

1.2  入选病例及分组情况

符合以上标准的入选病例共70例。采用随机配对分组法将患者按年龄、性别、病程长短、轻重度均衡分入治療组和对照组。治疗组35例，男性30例，女性5例，平均年龄（45.9±8.8）岁（25 ～ 70）。对照组35例，男性28例，女性7例，平均年龄（48.1±6.5）岁（23 ～ 68）。两组在年龄、性别、病灶范围、病情轻重度上差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.3  化疗方案

治疗组8Z-Pa-Am-Lfx-Pto-E+3（IL-2）/12Z-Pa -Lfx-Pto-E;对照组8Z- Pa-Am-Lfx-Pto-E/12Z- Pa -Lfx-Pto-E。药物选择：吡嗪酰胺（Z）、帕司烟肼（Pa）、阿米卡星（Am）、左氧氟沙星（Lfx）、丙硫异烟胺（Pto）、乙胺丁醇（E）、注射用重组人白细胞介素-2（IL-2）。剂量和用法：Z 0.5 3∕d;Pa 0.3，3∕d;Am 0.4，1∕d静脉滴注; Lfx 0.4，1∕d;Pto 0.2，3∕d;E 0.75 ～ 1.0，1∕d;（体重≤50kg者用量0.75、体重>50 kg者用量1.0）; IL-2  100万U，2∕周皮下注射。治疗组和对照组强化期均为8个月，治疗组前3个月加用注射用重组人白细胞介素-2（IL-2）皮下注射，巩固期均为12个月方案一样。

1.4  观察项目

1.4.1  痰结核分枝杆菌检查  按《结核病诊断细菌学检验规程》[1]进行。治疗前痰涂片3次，痰培养结核菌加药敏试验1次;治疗中每月痰涂片3次，每3个月痰培养加药敏试验1次。

1.4.2  X线检查  治疗前摄胸片1次，治疗中每个月复查胸片1次。每次胸片均记录病灶部位、范围、大小、空洞。

1.4.3  实验室检查  治疗前查血、尿常规、血糖、肝、肾功能各1次，治疗中每个月复查1次。

1.4.4  免疫功能指标检查  治疗前、治疗第1、2、3个月末，以及治疗结束时测定CD3、CD4、CD8、CD4/CD8和sIL-2R。

1.4.5  临床表现  观察治疗前后临床症状、不良反应及处理情况。

1.5  疗效判定

1.5.1  细菌学  连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转[2-4]。

1.5.2  病灶变化  病灶变化（显吸、吸收、末变、恶化）评价方法沿用1982年中华医学会结核病学会修订的标准[5-7]。

1.6  统计方法

应该SPSS 7.0统计学软件处理数据，计量数据用（x±s）表示，采用t检验，各组间显著性检验用[n（%）]表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  痰菌阴转率

2.2  病灶变化

治疗组35例与对照组35例患者均可评定疗效，治疗结束时无一例死亡。以全吸加显吸为显效，治疗组显效率91.4%（32/35），与对照组85.7%（30/35） 比较差异无统计学意义（P>0.05）;以全吸加显吸加吸收为有效，治疗组有效率97.1%（34/35），对照组为94.3%（33/35），2组差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3  空洞闭合情况

治疗结束时，空洞闭合率治疗组、对照组分别为66.7%（10/15）、61.5%（8/13），2组差异无统计学意义（χ2=0.08，P>0.05）。

2.4  实验室检查

血常规、肾功能，治疗组、对照组均无异常;尿常规，治疗组、对照组各有2例异常，尿蛋白（+）。2组差异无统计学意义（χ2=2.059，P>0.05）。

2.5  肝功能损害情况

2组在抗结核治疗过程中，同时给予保肝治疗，治疗组35例，出现肝功能损害5例，但仅表现为单项ALT升高，波动于60 U/L上下，经过保肝治疗均完成全疗程。对照组35例，出现肝功能损害7例，表现为单项ALT升高，波动于80 U/L上下，经保肝治疗均完成全疗程。治疗组、对照组肝功能损害分别占14.3%（5/35）和20.0%（7/35），在肝损害上差异无统计学意义（χ2=0.402，P>0.05）。

2.6  免疫学指标情况

免疫学指标情况见表3。

2.7  其他不良反应

主要为胃肠道症状。治疗组有3例出现恶心、食欲减退、经对症治疗后均能坚持完成全疗程。对照组有4例出现胃肠道症状，经对症治疗后均能坚持完成全疗程，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.159，P>0.05）。

2.8  2年细菌学复发率

2组疗程结束后按计划复查痰菌（涂片、培养、药敏），复查结果见表4。2组原未阴转的病例仍无阴转。

3  讨论

使用人重组白细胞介素-2（IL-2）免疫增强剂配合化学治疗与无使用人重组白细胞介素-2（IL-2）对照研究结果表明，疗程结束时治疗组有效率、空洞闭合率与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05），且两组实验室检查结果比较差异无统计学意义（P>0.05），且在肝损害上差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者免疫功能指标检查在治疗第1、2、3个月末，以及治疗结束时测定CD3（70.6±2.63）%、CD4（48.4±2.2）%、CD4/CD8（1.73±0.3）和IL-2R（5.0±0.5），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。这与侯江厚等[8]学者在相关研究中的结果相近。治疗后CD3、CD4、CD4/CD8均有显著提高而血清IL-2R明显下降。高水平血清IL-2R造成耐多药肺结核患者细胞免疫功能调节障碍，人为补充人重组白细胞介素-2（IL-2）免疫增强剂与血清IL-2R结合，使血清IL-2R水平下降，从而使淋巴细胞免疫功能恢复。肺结核是与细胞免疫功能相关的疾病，特别是耐多药肺结核患者细胞免疫功能严重低下。给予免疫增强剂治疗能够改善患者的免疫功能起到治疗作用。特别在加速痰结核分枝杆菌阴转方面具有显著作用，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。免疫治疗是耐多药肺结核患者的一种有效治疗模式，为耐多药肺结核患者提供一种新的治疗模式。

[参考文献]

[1]  中国防痨协会.结核病诊断细菌学检验规程[S].1995：1-72

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[5]  蒋进述，陈耀华.胸腺五肽联合莫西沙星对复治菌阳肺结核患者血清炎性因子水平及预后的影响作用[J]. 中国临床研究，2018，31（1）：18-21.

[6]  洪茵，林宪和，陈晓晶.抗结核药联合不同生物免疫制剂治疗MDR-TB疗效分析[J]海峡预防医学杂志，2018（1）：96-98.

[7]  喻容，周添荣，石国民，等.耐多药结核病患者细胞免疫功能的初步研究[J].实用预防医学，2016（10）：1199-1202.

[8]  侯江厚， 李琦， 张灵霞， 等. 重组人γ-干扰素在耐多药结核病小鼠治疗作用中的研究[J]. 中国防痨杂志，2015，37（3）：295-299.

（收稿日期：2019-01-09）

[基金项目] 福州市科技计划项目（2007-S-119）。

[作者简介] 林志来（1968-），男，福建福州人，本科，副主任医师，主要从事肺结核和肺部感染方向的研究工作。