功能化高分子材料在包扎止血方面的应用

魏晓慧，丁 晟，杨 焜，王春来，李 钒，杨 健，李志宏，林 松，田 丰

（军事科学院系统工程研究院卫勤保障技术研究所，天津 300161）

0 引言

无论是战时还是平时，创伤性出血都是伤亡的主要原因。伊拉克和阿富汗战争的尸检报告表明，有效的止血治疗可以避免近24%的战争死亡[1]。美军近十余年全球作战伤亡数据显示，90%的战伤死亡发生在伤员被送达医疗救治机构之前的“战术环境”中，其中无治疗机会的头部穿透伤占31%，创伤引发的大出血达到25%，而大出血如能得到及时有效救治，死亡是可以避免的[1]。大量出血后，输血可能引起凝血障碍、感染和多器官衰竭等并发症。因此，及时止血对于减少失血、治疗出血创伤、提高生存率至关重要。新型、高效、可靠的创伤止血材料的研发始终受到高度关注，以高分子材料为基材，制备一次性急救包、功能纱布和敷料等急救器材，兼具止血、吸收渗出液、阻菌抑菌、减轻疼痛和降低二次损伤功能，在现场或火线自救互救中具有十分重要的作用。以下对国内外包扎止血产品进行综述，并就目前包扎止血材料从功能材料的不同进行分类叙述，为包扎止血材料的研制与改进提供一定指导。

1 国内外包扎止血产品现状

国内外相关机构研制及批准过各种止血包扎产品，以中国和美国为代表，产品较多，且止血效果较好。

中国人民解放军最早的制式包扎器材是63型三角巾急救包和绷带卷，主要原材料是棉纤维[2]。20世纪80年代，采用非织造布代替全棉织物，外包装涂胶布改进为布塑复合材料，研制了82型三角巾急救包[2]。20世纪90年代，采用具有远红外辐射功能的陶瓷复合无纺布材料研制了功能性三角巾急救包[3]。目前我军制式包扎器材品类较多，如炸伤急救包、烧伤急救包、弹性止血绷带、四头带等。所采用材料包括合成或天然高分子材料，如锦纶、医用硅胶、壳聚糖、海藻酸盐等。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Ad－ministration，FDA）最新批准的止血材料XSTAT（XSTAT Rapid Hemostasis System），其特点是仿纤维蛋白网络（如图1所示），据称能在15 s内形成凝胶网络将整个伤口堵上，并产生足够的压力止住涌血。利用仿生原理和技术，仿纤维蛋白网络结构的止血材料直接应用于伤口，可实现快速、可靠、高效止血的目的[4]。

图1 XSTAT仿纤维蛋白网络止血原理示意图（RevMedx公司）[4]

水凝胶敷料作为一种高含水量的吸水性高分子材料，可吸收创面渗出液，避免细菌感染，能有效形成利于伤口愈合的湿润环境，是包扎止血材料的发展方向之一。以美国的Veti-Gel为代表，该凝胶有3个功能：（1）黏稠的胶体对流血的伤口有一定的封闭作用，可凝结伤口；（2）凝胶中含有“FactorⅫ”纤维蛋白，在接触血液时变成纤维状结构，像一张大网锁住血细胞；（3）凝胶中含有迅速激活血小板的功能成分，可促进血液凝结，与纤维蛋白结合，完成凝血[5]。

在烧（创）伤包扎类水凝胶方面，北美救援公司研制了BurnTec系列敷料产品[6]。该水凝胶敷料以高质量的医用无纺布为支撑材料，表面复合水凝胶材料。敷料整体具备透湿、透氧和阻菌功能，同时可根据人体外形尺寸设计相应的敷料规格，实现极好的包扎匹配性。

水凝胶烧伤敷料高含水、可保湿的特性可能会造成聚集大量伤口渗出液，易造成伤口感染，不利于伤口愈合，因此有必要引入创面负压引流治疗装置。该装置以水凝胶敷料作为创面接触层，中间层为聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）、聚氨酯（polyurethane，PU）等高分子海绵材料，外层为生物半透膜材料。敷料中间层复合有套管，可以与引流冲洗机连接，方便伤口渗出液的引流，减轻水肿，减少污染，抑制细菌生长，能直接加快创面愈合。

美国波士顿大学Konieczynska等[7]设计了一种可溶解的水凝胶烧伤敷料。基于thiol-thioester（巯基-硫酯）交换反应原理，含有硫酯的聚乙二醇大分子与基于赖氨酸的树枝状分子在创面原位交联形成水凝胶，覆盖于烧伤创面；伤口愈合后，在水凝胶上滴加半胱氨酸甲基酯溶液，即可将水凝胶溶解去除，避免去除敷料而引起的疼痛及对新生组织的二次损伤。

几种止血材料及产品详见表1。

表1 止血材料及产品

2 高分子包扎止血材料研究现状

以高分子材料为基材，制备包扎止血材料，具有广泛的应用前景。高分子止血材料包括单一止血功能包扎材料、抗菌止血包扎材料以及水凝胶类复合功能止血材料，各国学者相关研究也较多。

2.1 单一功能止血材料

2.1.1 有机-无机复合止血材料

以高分子材料为基材，添加无机物质，制备有机-无机复合止血材料，止血效果良好。Dai等[16]采用改进的溶胶-凝胶法和聚乙二醇分子印迹技术，优化介孔二氧化硅干凝胶珠的结构特性，用2%壳聚糖和5%聚乙二醇制备的介孔二氧化硅干凝胶珠止血效果最佳，且不产生放热反应，从而避免后续组织热损伤，没有表现出明显的细胞毒性。Feng等[17]研制了一种壳聚糖涂层硅藻二氧化硅止血剂，使用1%壳聚糖制备的壳聚糖-硅藻具有良好的生物相容性且对小鼠胚胎成纤维（MEF）细胞无毒性，同时具有良好的流体吸收性[液体质量的（24.39±1.53）倍] 和理想的止血效果。Pourshahrestani等[18]通过冻干工艺，采用不同浓度Ga2O3的介孔生物活性玻璃（GaMBG 10、30和50 wt%）制备了含1%Ga-MBG-壳聚糖复合支架（Ga-MBG/CHT）。所制备的支架表现出＞79%的孔隙率并且吸水效果明显增强，血液凝固和血小板黏附及聚集的能力均有提高，止血性能增加。Pan等[19]将海藻酸锌（ZnAlg）中的Zn2+引入CS，制备表面具有ZnAlg组分的多孔CS@ZnAlg微球。复合微球具有外部和内部互连的多孔结构。与单一的壳聚糖微球相比，CS@ZnAlg微球在大鼠肝裂伤和尾部截肢模型中表现出更短的止血时间。

美国研制的QuikClot和我军血盾止血产品效果均较明显，但在使用过程中存在产热灼伤组织的现象。将无机介孔硅和有机烷基化壳聚糖2种止血材料结合，可实现优势互补，同时避免热灼伤问题。

在Chen等[20]的研究中，将介孔硅与烷基化壳聚糖复合，冻干处理之后制备有机-无机复合止血材料，如图2所示。图2（a）中海绵整体呈片状和丝状结构，是烷基化壳聚糖高分子材料特性结构，表面凸起是由于介孔硅聚集导致。图2（b）中可看到介孔硅基本能均匀分布在烷基化壳聚糖内，且不被完全覆盖，部分介孔硅表面大孔依然可见。由于介孔硅所带负电荷能激活血浆蛋白从而激活内源性凝血，壳聚糖所带正电荷能吸附红细胞和血小板，从而促进凝血，该止血海绵能同时发挥出介孔硅和壳聚糖的双重止血性能，具有良好的止血效果与生物相容性，且对细胞无毒性。同时，相较高岭土止血而言，短时产热灼热组织现象得到有效改善。

图2 止血海绵结构图[20]

2.1.2 有机-有机复合止血材料

添加无机物质制备有机-无机复合止血材料其止血效果良好，但无机材料不可吸收降解，可能会有残留等问题，为复合材料的后续处理增加了一定的困难。添加有机材料，制备有机-有机复合止血材料，是复合止血材料的发展趋势之一。

在Harkins等[21]的研究中，将壳聚糖与纤维素复合，制备复合冻干材料，实验结果表明，复合材料对血液吸收速度较快，具有良好的止血效果，是优良的止血敷料之一。Chan等[22]使用PolySTAT浸渍壳聚糖纱布，通过带正电荷的壳聚糖纱布与带负电荷的红细胞细胞膜静电相互作用引起红细胞凝集，并通过组织黏连密封伤口而使伤口止血，表现出快速的血液吸收效果，可提高存活率。在Seon等[23]的研究中，将胶原蛋白和壳聚糖与重组巴曲酶（r-BAT）结合创造了一种新型敷料，以促进更快速和更有效的止血。r-BAT含有不同于胶原蛋白和壳聚糖的血液凝固活性位点，会促进协同凝血。研究结果表明，在混合敷料中，每种物质都能保持止血特性，而且复合新型止血敷料可以对出血更加有效地进行控制。

总之，以高分子为基材，添加有机、无机材料进行复合制备止血敷料，具有良好的止血效果。

2.2 抗菌止血包扎材料

在止血过程中，存在感染等许多问题，如果得不到妥善解决，将致使伤口难以愈合，从而进一步造成残疾或死亡。常见的引起伤口部位感染的细菌包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。因此，制备兼具抗菌功能的止血包扎材料至关重要。

Lu等[24]制备了一种增强微孔壳聚糖-Ag/ZnO复合敷料，具有高孔隙率和膨胀性，与壳聚糖基材相比，凝血功能和抗菌活性增强。细胞毒性与相容性试验表明复合敷料的毒性非常低，且无毒性。Unnithan等[25]利用静电纺丝法制备了一种抗菌PU-醋酸纤维素（cellulose acetate，CA）-玉米醇溶蛋白复合毡用于伤口敷料，通过将PU与2种生物聚合物（CA和玉米醇溶蛋白）物理共混来制备直径为400～700 nm的抗菌电纺纳米纤维支架。PU用作基础聚合物，与CA和玉米醇溶蛋白混合以获得所需的性质，具有更好的亲水性，优异的细胞附着、增殖和凝血能力。将抗微生物剂硫酸链霉素掺入电纺纤维中，可提高抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌等微生物能力。Zhao等[26]开发了基于季铵化壳聚糖接枝聚苯胺聚合物以及苯甲醛基官能化的聚乙二醇和聚甘油癸二酸酯共聚物作为抗菌、抗氧化敷料，用于皮肤伤口愈合，具有良好的自愈合性、电活性、自由基清除能力、抗菌活性、黏合性、导电性、溶胀率和生物相容性。Sundaram等[27]研究了一种几丁质-纤维蛋白（CH-FB）复合材料，其中含有替加环素的明胶纳米颗粒（tGNP），用于控制出血和预防细菌感染，能够进行体内止血，且对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及其临床分离株具有良好的抗菌效果。El-Shanshory[28]利用静电纺丝技术制备了负载盐酸环丙沙星（ciphcl）的PVA/再生丝素蛋白（SF）复合纳米纤维和PVA/羧甲基纤维素钠（NaCMC）复合纳米纤维作为伤口敷料，其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出优异的抗菌性和一定的止血性能，同时能够促进细胞黏附和增殖，具有低细胞毒性。

2.3 水凝胶类止血包扎材料

水凝胶是网络聚合物（天然或合成聚合物）体系，其在水或生物流体存在下极大地溶胀，溶胀程度取决于亲水基团和疏水基团的比例。水凝胶还具有模拟生物组织的能力，因为它们具有显著的吸水能力和柔韧性，在止血功能的基础上，水凝胶可吸收多余的组织液并保持伤口环境潮湿，加速愈合，同时可起到镇静止痛作用。

关于水凝胶止血敷料的研制也较多。Golafshan等[29]开发了一种新型纳米杂化互穿网络水凝胶，由水松石（LAP）、PVA-海藻酸盐组成。与PVA-海藻酸盐相比，掺入2 wt%的合成锂皂石的LAP-PVA-海藻酸盐纳米杂化水凝胶机械强度增强2倍，溶胀能力降低3倍，对人成骨肉瘤细胞（MG63）和小鼠成纤维细胞（L929）的生物相容性好，且能够促进止血。Gaharwar等[30]提出了由合成硅酸盐纳米片和明胶作为可注射止血剂，组成纳米复合水凝胶。这可使体外血液凝固时间减少77%，并形成稳定的凝块-凝胶系统。体内试验表明，纳米复合材料具有生物相容性，能够在其他致命的肝脏撕裂中促进止血。Chen等[31]通过乳液交联法将四环素盐酸盐（TH）的明胶微球（GMs）负载到氧化藻酸盐-羧甲基壳聚糖（OAlg-CMCS）水凝胶中以制备复合凝胶敷料。含有30 mg/ml微球的凝胶敷料显示出更适合的伤口愈合稳定性和机械性能，体外药物释放结果表明，与纯水凝胶和微球相比，负载TH可以从复合凝胶敷料中持续释放。此外，止血的同时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出强大的抑制作用，在治疗止血、细菌感染方面具有广阔的应用前景。

3 展望

以高分子材料为基础，利用各种有机、无机材料，从单一功能包扎止血材料，到兼具高效抗菌效果止血材料以及多功能水凝胶类材料，各类包扎止血材料各有其优点，在战创伤中具有重要应用。如何制备更加高效快速止血、加速伤口愈合的包扎止血材料，是未来研究的重点。