茶叶组分促进皮肤伤口愈合作用的研究进展

朱强强 孙膑 张云鹤 杨晓颖 向泽敏 黄业伟

摘  要：茶叶作为健康饮品的代表，具有多种生理活性作用，包括抗氧化、抗炎、抗菌等。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等茶叶中主要成分具有抗炎和促进伤口愈合的作用，已经被大量的研究证实。皮肤伤口愈合是由炎症反应、组织增生等调节过程组成的一系列的生理生化反应过程，糖尿病等疾病会引起伤口愈合过程的延长或停滞。茶叶等植物组分对伤口愈合的促进作用，已经成为治疗和预防慢性伤口相关药物研发的热点。该文介绍了EGCG促进皮肤伤口愈合的作用和机制，综述了最新研究进展，为促进糖尿病伤口愈合药物研发和茶叶应用领域的开拓提供参考和思路。

关键词：茶叶;EGCG;伤口愈合;糖尿病;抗炎

中图分类号 R318.08   文献标识码 A   文章编号 1007-7731（2019）09-0013-5

Abstract：As a kind of healthy beverage，tea has a variety of physiological activities，including antioxidant，anti-inflammatory，antibacterial and so on.The effect of （-）-epigallocatechin-3-gallate （EGCG） and other main componens in tea on anti-inflammatory and facilitating wound healing have been confirmed by numerous studies.Skin wound healing is a series of physiological and biochemical processes which are composed of inflammatory reaction，tissue hyperplasia and other regulatory processes.Diseases such as diabetes can impair or block the healing process.The promoting effect of tea and other plant components on wound healing has become a focus of drug research and development for the treatment and prevention of chronic wound healing.In this paper，the effect and mechanism of EGCG on facilitating skin wound healing were introduced and we summarizes the latest research progress，which could provide reference and ideas for the drug research and development on promoting diabetes wound healing and expanding the application field of tea.

Key words：Tea;EGCG;Wound healing;Diabetes;Anti-inflammation

皮肤是隔绝机体与外界环境直接接触的保护屏障，其完整性是发挥屏障作用的基本要素。由于受伤或疾病而导致部分皮肤完整性的丧失，可能导致严重的残疾甚至死亡[1，2]。皮肤损伤会引起一系列的生理生化反应，包括炎症在内的多种生物信号途径被立即激活并对皮肤损伤作出响应[2，3]。糖尿病作为目前威胁全球人类健康的主要非传染性疾病之一，患者的数量在中国及其他发展中国家中快速增长[4，5]。2013年我国慢性病监测显示，18岁以上成人的Ⅱ型糖尿病的患病率为10.4%，并且呈逐年增加的趋势[6]。糖尿病并发症是一类伴随糖尿病患病而逐渐出现的疾病的统称，主要包括肾病、神经病变、糖尿病足等[6，7]。其中，伤口愈合障碍是一种典型的糖尿病并发症，如果不能完全治愈会造成感染等严重疾病的产生，给个人、家庭都会带来沉重的精神和经济负担[4，6]。在临床上，医生建议采用严格控制血糖的策略，以降低糖尿病并发症的发生风险，而且高血糖引起伤口愈合延迟的现象，是糖尿病病人进行手术时需要特别关注的，临床上主要的应对手段是口服降糖药或基础胰岛素注射[6]，但是在降糖处理的同时，依然没有辅助治疗糖尿病皮肤伤口愈合延迟的靶向药物可以使用，对于很多患者来说依然存在伤口愈合缓慢以及伤口感染的风险。因此，开发用于辅助治疗糖尿病伤口愈合缓慢的靶向药物和创新治疗方法，对于糖尿病病人具有非常现实的临床意义。

茶是地球上仅次于水的最常饮用的饮料，其药用历史有上千年的记载。茶叶中包含有多种成分，其中EGCG作为茶叶中关键的功能成分，其健康功效和作用机理逐渐被揭示[8]。有研究表明，涂抹綠茶可以促进皮肤再生和伤口愈合[9，10]。本文以相关文献报道为基础，对茶叶组分促进皮肤伤口愈合作用及其机制的研究结果进行了综述，为后续研究提供参考。

1 茶叶功能组分及其药理作用

茶树是原产于中国的一种常绿植物，现代研究表明，茶叶的化学组分数量超过500种[11]，这些化学成分主要包括多酚类、生物碱类（咖啡碱、可可碱和茶碱等）、多糖和氨基酸等[12，13]，是茶叶发挥健康功效的物质载体[14]。研究表明，茶多酚是茶叶中多种酚类化合物的总称，占茶叶干重的30%～40%[15，16]，具有抗氧化、抗炎、抗过敏和抗菌等多种有益作用[17-19]。茶多酚中以儿茶素的含量最高[13，20]，儿茶素的主要成分包括表儿茶素（EC）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）、表没食子儿茶素（EGC）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）（图1）4种类型[20]其中，EGCG是含量最为丰富的儿茶素，占儿茶素总量的50%左右[16，21-22]，也是作用机制研究较多的成分[23，24]。

越来越多的研究表明，茶叶组分在促进人体的健康方面可发挥重要作用[14]，包括抗氧化、抗癌、降低心血管疾病的风险、治疗呼吸道疾病、治疗皮肤病、助消化、预防糖尿病、改善口腔健康、预防肝病、增加免疫力、治疗关节炎和减肥等[9，18-19]，其中最主要的功能组分是茶多酚。有研究发现，茶多酚具有抗氧化、抗癌、抗炎、预防糖尿病、治疗皮肤病等多种有益作用[9，16，24-27]。另外，流行病学研究发现，茶与癌症的发病率之间呈现负相关，茶多酚具有促进癌细胞凋亡的作用[17]。研究表明，茶多酚存在多种抗癌机制，包括调控信号传导通路和基因表达、诱导凋亡和抑制增殖、抑制肿瘤血管生成等[26，29-30]。此外，茶多酚可以引起细菌细胞膜通透性的改变，致使细菌胞内物质的渗出，诱发细菌代谢紊乱，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌具有显著的抑制作用[31，32]。茶多酚还可以抑制巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α和白介素-1β的分泌，减弱脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞的炎症反应，进而发挥其抗炎作用。越来越多的研究表明，茶多酚对组织糖原磷酸化酶和α-糖苷酶具有抑制作用，并且多酚中的主要组分EGCG可以改善胰岛素的抵抗，调节胰岛素的下游信号，进而对糖尿病的预防发挥作用。另有研究表明，茶多酚对因紫外线造成的皮肤过敏具有较好的治疗和预防作用，能够减少过敏原组胺的产生，减少紫外线对皮肤的伤害[33]，这种作用机制可能与多酚的抗炎、抗氧化等功能有关。

2 茶叶改善皮肤伤口愈合的作用

2.1 皮肤伤口愈合过程 皮肤伤口愈合是组织的自我修复和重建完整皮肤组织的动态过程，从组织完整性被破坏开始，分为3个连续和相互重叠的阶段[20，34]，分别是炎症期、增殖期和组织重排期（图2）。炎症期在出现伤口时，随着炎症细胞浸润到伤口组织开始。中性粒细胞最先到达伤口位置，并从伤口附近的血管进入到表面伤口位置，在组织感染和清创方面发挥重要作用。在伤口愈合过程中，中性粒细胞产生一些生长因子促进细胞增殖和蛋白水解酶降解细胞外基质。炎症随着血液中单核细胞快速分化成巨噬细胞并进入到伤口位置。激活的巨噬细胞可以清除细菌、异质体、凋亡的中性粒细胞和其他损伤组织的成分。巨噬细胞同时分泌炎症因子和炎症介导物。肥大细胞同样在伤口出现时快速响应到伤口位置，肥大细胞在伤口愈合过程中脱粒释放细胞因子招募中性粒细胞等。T淋巴细胞在炎症后期进入到伤口位置，并在组织重排过程中发挥作用[35]。随着炎症减少以及巨噬细胞转变成激活状态或者抗炎表型，伤口愈合过程进入到增殖期。抗炎表型的巨噬细胞表达出一系列的抗炎因子、蛋白酶及其抑制剂以及多种生长因子，包括内皮生长因子（VEGF）、TGF-β，促进细增殖和蛋白合成。肉芽组织开始形成并替代临时的基质。成纤维细胞被巨噬细胞释放的生长因子激活，并迁移到伤口位置，在这里成纤维细胞开始增殖、合成胶原蛋白以及其他的细胞外基质成分。新的血管开始形成，并为新生组织提供氧和营养物质[36]。颗粒组织形成新的连接，这种在愈合过程中的成分包括纤维细胞、内皮细胞、炎症细胞、细胞外基质成分和新的血管。在颗粒组织形成同时角质细胞从伤口边缘迁移到伤口位置覆盖新的基质并开始再上皮化。促进表皮细胞增殖的生长因子包括EGF、角质细胞生长因子和FGF-2等[37]。

重排期开始于伤口出现的2～3周，血管密度开始减少和胶原蛋白重排和器官化。重排过程中伴随着持续的胶原蛋白合成和降解。新形成的胶原蛋白不在无规则的存在，而是按照一定的规律排列，通过交叉结合增加伤口拉力[39]。随着伤口愈合过程的延续，伤口区域完全消失，形成完整的皮肤组织，持续的发挥皮肤的屏障作用。

2.2 茶叶组分促进伤口愈合 茶叶是一种古老的家庭药物，可用于烧伤、刀伤等皮肤伤口的治疗。研究表明，外部涂抹茶叶对机体有益，包括止血、减轻蚊虫叮咬的瘙痒以及作为护肤产品等。新的研究表明，茶叶组分对正常皮肤伤口及慢性伤口的愈合具有促进作用，其机理与茶叶组分的抗炎、抗氧化、抗菌等功效有关[9]。

2.2.1 茶叶提取物促进伤口愈合 Sadri等[40]利用包含有绿茶水提取物的伤口敷料对大鼠的皮肤伤口进行处理，结果表明，有绿茶水提物的敷料表现出更好的促进皮肤伤口愈合的作用，同时该敷料也可以维持伤口表面湿润、减少炎症反应和增加伤口恢复和愈合速度。Park等[41]利用含有绿茶提取物的显微探针技术对大鼠皮肤伤口愈合作用进行探究，结果表明，绿茶提取物组的大鼠皮肤伤口愈合过程加速，并且可以减少伤口位置细胞的感染生长。Asadi等[42]研究表明，绿茶提取物对伤口愈合过程具有促进作用，对手术伤口愈合具有治疗作用。Fatemi等[43]在大鼠的二级烧伤的伤口进行研究发现，使用绿茶进行处理后，可以显著性的降低烧伤面积，加速伤口愈合过程。Souza等[44]研究表明，使用茶处理后，伤口组织处再上皮化和胶原蛋白的积累增加，改善皮肤伤口的愈合过程。

2.2.2 促进伤口愈合的茶叶组分 茶叶中组成成分复杂，对于促进伤口愈合的明确成分的研究，一直是其药用潜力发掘的研究热点。很多研究证实，咖啡碱和儿茶素是茶叶的主要功能成分[9]，也是伤口愈合药物的研究热点。咖啡碱在伤口愈合过程中的作用具有双面性，Ojeh等[45]研究发现，在体外实验中，咖啡碱对正常的人体角质细胞和表皮细胞表现出抑制迁移和增殖的作用，且这种作用呈剂量和时间依赖性。但是在糖尿病伤口愈合的研究过程中，Bonyanian等[46]研究发现，咖啡碱具有促进伤口愈合，降低糖尿病伤口难愈合风险的能力，这种能力是通过咖啡碱的抗氧化作用和增加腺苷受体的数量发挥的。

體内实验研究表明，EGCG对皮肤伤口愈合具有促进作用，而其对伤口愈合的作用也在人体实验中被证实。Jaiswal等[47]利用聚乙烯醇水凝胶包被EGCG做成薄层敷料，对大鼠皮肤伤口进行处理，结果表明，该敷料可以显著性的促进大鼠皮肤伤口的收缩，加速血管生成和再上皮化，降低皮肤炎症反应。Kim等[48]的研究与Jaiswal类似，在使用含有EGCG的聚合物敷料涂抹皮肤可以显著性增加细胞浸润、再上皮化和血管生成，促进伤口愈合。Lin等[49]利用明胶壳聚糖与EGCG混合做成纳米颗粒，对大鼠皮肤伤口进行干预，发现含有EGCG的纳米颗粒具有抑制微生物的作用，可以改善伤口组织重组和加速伤口愈合过程。Leu等[50]利用金纳米颗粒与EGCG联合使用，结果表明，包被了EGCG的金纳米颗粒具有显著促进皮肤伤口愈合的作用。与动物实验类似，EGCG促进伤口愈合作用的临床实验也已经进行。Chiaverini等[51]在临床研究中发现，口服给予EGCG实验组可以缩短伤口愈合平均持续的时间，但是由于研究的局限性，Chiaverini等并没有得到统计学上的差异，需要更多的临床研究证实人体上的促进效果。

2.2.3 EGCG改善慢性伤口愈合 慢性伤口愈合是一种主要的健康负担和资源消耗，慢性伤口愈合经常在老年人、糖尿病患者身上出现。相对于治疗正常人群的伤口愈合，伤口愈合减缓的人群对促进愈合的药物需求更大，特别是糖尿病病人[52]。糖尿病伤口愈合的过程的延迟主要是与其伤口组织中过度的炎症存在相关，研究表明，在Ⅱ型糖尿病病人的皮肤组织中，存在过度激活的巨噬细胞，进而释放IL-1β等炎症体，损伤早期伤口愈合反应，进而延迟伤口愈合过程[53]。Kimball等[54]研究表明，糖尿病病人皮肤组织中Notch蛋白的过表达是造成伤口愈合减缓的主要因素，降低Notch的表达，可以有效的降低糖尿病皮肤伤口组织中的炎症水平，改善糖尿病伤口愈合。

EGCG具有抗氧化、抗炎、抗微生物等多种生物学功能，对人类多种疾病均具有治疗效果[17]，而且EGCG对糖尿病伤口愈合的促进作用在糖尿病动物模型上已经得到了证实。Shin等[55]利用凝胶和EGCG混合做成的包被敷料涂抹糖尿病大鼠伤口时发现，该敷料可以促进皮肤组织的再上皮化、血管生成和增加胶原蛋白的累积等，说明EGCG对糖尿病病人的皮肤伤口愈合具有促进的作用。EGCG促进伤口愈合的机制目前依然没有得到证实，前期的相关研究[56]发现，EGCG促进愈合的机制与降低伤口位置的炎症有关，通过在伤口位置连续涂抹EGCG发现，糖尿病小鼠皮肤伤口位置的炎症因子及炎症细胞明显降低，而且阐明了这一作用的机制为EGCG直接作用于其靶点——具有调节炎症功能的Notch蛋白。

3 展望

茶多酚是茶叶中的主要物质，且茶叶和茶多酚促进伤口愈合的作用也得到了广泛证实。但是现有的研究中，没有数据证实茶叶组分对糖尿病病人长期存在的伤口愈合障碍是否依然有效，而且茶叶组分促进伤口愈合的机理研究依然停留在单个靶点上。皮肤伤口愈合是一个复杂的过程，包含炎症反应、肉芽组织形成、表皮再上皮化等，影响该过程的因素很多。因此，茶叶单一组分在不同阶段的使用方式和剂量、茶多酚作用的复合靶点挖掘以及茶叶多组分复方药膏的研发，今后仍有待进一步探索研究。

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（責编：张宏民）作者简介：朱强强（1988—），男，安徽太和人，博士，研究方向：茶叶功能因子与代谢调控。   *通讯作者   收稿日期：2019-03-25