氟比洛芬酯对老年患者腹腔镜胆囊术后认知功能及炎症因子的影响*

倪旭青，汪炜健

(温州医科大学附属第一医院麻醉科，温州 325600)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是患者手术后发生的一种与认知功能改变有关的并发症。主要表现为患者记忆力衰退、注意力下降、社会适应力减退等。研究显示，老年患者非心脏手术后2～10 d认知功能障碍发生率为20%甚至接近40%[1]。POCD的发生对于患者的恢复造成严重不良影响，增加患者死亡率，影响患者康复，延长住院时间，增加医疗费用[2]。氟比洛芬酯是一种非甾体类抗炎药，可非选择性抑制环氧化酶活性，抑制前列腺素及炎症因子的分泌。2016年6月—2017年6月笔者研究氟比洛芬酯对老年患者腹腔镜胆囊术后POCD的影响，为临床麻醉提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择本院行择期腹腔镜胆囊切除手术患者80例，年龄≥60岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级低于Ⅱ级，体质量45～70 kg。经本院医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为氟比洛芬酯组和对照组，每组40例。纳入标准：所有患者术前可配合完成简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)测试，并评分≥27分，无其他相关严重疾病及过敏史，术前均未使用相关非甾体类抗炎药。手术过程中无输血，手术时间≤2 h。排除标准：患者有肝肾功能不全者，无法和医师进行有效沟通，拒绝做调查者，术中有严重血流动力学不稳定者，术中腹腔镜无法完成而中转开腹者。术后均无明显不良反应。氟比洛芬酯组男20例，女20例，年龄(66±6)岁，受教育时间(5±3)年，体质量(59±9)kg；对照组男22例，女18例，年龄(67±6)岁，受教育时间(5±4)年，体质量(58±10)kg，两组患者一般资料比较均差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2麻醉方法 入手术室后开放外周静脉，输注乳酸林格液，常规监测血压、心率、脉搏血氧饱和度和心电图。氟比洛芬酯组静脉注射氟比洛芬酯注射液(北京泰德制药有限公司，批准文号：国药准字H20041508，规格：5 mL：50 mg)50 mg，对照组静脉注射脂肪乳剂5 mL。麻醉诱导：静脉注射依托咪酯0.2～0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.4～0.6 μg·kg-1，顺苯磺酸阿曲库铵0.15～0.2 mg·kg-1。全麻诱导后连接麻醉呼吸机，调整呼吸通气参数，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)4.655～5.985 kPa。术中微泵持续输注丙泊酚2～4 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1维持麻醉，维持术中血压、心率在基础值±20%，脑电双频指数(BIS)45～55。麻醉结束后12 h，氟比洛芬酯组再次给予氟比洛芬酯50 mg，对照组给予等量脂肪乳剂。

1.3观察指标 分别于术前24 h、术后24 h和术后72 h对两组患者行MMSE评分，测试由经过培训的不参与麻醉的专职人员进行评分。分别于术毕即刻及术后6，12，24，48和72 h对两组患者行VAS评分，测试由经过培训的不参与麻醉的专职人员进行评分。

分别于给药前(t0)、术毕即刻(t1)、术后12 h(t2)和术后24 h(t3)抽取静脉血样3 mL，室温静置2 h，3000 r·min-1(有效离心半径10 cm)离心10 min，收集血清置于-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清中白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。

2 结果

2.1不同时点VAS评分比较 与对照组比较，氟比洛芬酯组患者术毕即刻，术后6，12，24和48 h，VAS评分均较低，且差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

2.2MMSE评分和POCD比较 与术前24 h比较，两组患者术后24 h MMSE评分均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，氟比洛芬酯组术后24 h MMSE评分较高，且差异有统计学意义(P<0.05)；氟比洛芬酯组术后72 h内POCD的发生率为15.0%，对照组为28.0%，差异有统计学意义(t=4.38，P<0.05)，见表2。

2.3不同时点血清炎症因子比较 与对照组比较，氟比洛芬酯组t1- t3时点IL-6浓度较低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，氟比洛芬酯组t1、t2时点TNF-α浓度较低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

POCD的发病机制目前尚不明确，年龄、手术类型、麻醉方法和麻醉药物、围手术期低血压、术后疼痛等都是危险因素[3]。尽管腹腔镜胆囊手术作为一种微创手术，能够避免开腹手术创伤大、恢复慢的不足，但腹腔镜手术也会牵拉内脏组织，可引起机体的炎症反应，具体表现为术后疼痛、认知功能障碍等并发症。

表1 两组患者不同时点VAS评分比较

组别术毕即刻6 h12 h24 h48 h72 h对照组3.6±1.03.8±0.84.6±0.93.6±0.72.6±0.61.3±0.5氟比洛芬酯组1.6±0.42.0±0.62.2±0.71.9±0.61.6±0.51.2±0.5t3.862.435.082.712.120.32P<0.010.02<0.010.010.040.78

表2 两组患者不同时点MMSE评分比较

组别术前24 h术后24 h术后72 h对照组28.4±1.423.2±1.6∗127.2±2.0氟比洛芬酯组28.6±1.426.0±1.8∗1∗227.8±1.8

与本组术前24 h比较，t值分别为2.87，2.28，*1P<0.05；与对照组比较，t值为2.69，*2P<0.05

Compared with the same group 24 h before operation,t=2.87,2.28，*1P<0.05;Compared with control group,t=2.69，*2P<0.05

表3 两组患者不同时点血清IL-6和TNF-α浓度比较

组别与时间IL-6TNF-α对照组 t014.3±5.710.9±3.1 t165.0±9.218.9±4.5 t278.5±11.220.3±4.9 t363.8±7.313.1±4.1氟比洛芬酯组 t014.5±5.511.0±3.2 t129.3±6.2∗113.0±3.1∗1 t232.8±8.0∗114.5±4.4∗1 t330.7±7.1∗111.7±3.6

与对照组比较，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

Compared with control group，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

术中及术后疼痛管理对术后恢复和预后都有重要的影响，这在目前提倡的快速康复外科尤为重要。术后疼痛可引起患者严重不适，甚至影响患者术后恢复，影响伤口愈合[4]。氟比洛芬酯是一种非选择性的NSAIDs，主要通过水解后形成的氟比洛芬抑制前列腺素合成及阻断受伤部位的痛觉向脊髓的传导，其也具有激活阿片神经肽系统的作用，通过中枢及外周作用机制，减轻机体炎症反应及组织水肿，从而发挥抗炎、镇痛的作用[5]。本研究全麻诱导前及术后12 h各给予一次氟比洛芬酯50 mg，氟比洛芬酯组术后48 h内静息VAS评分明显低于对照组，且与术后MMSE评分及POCD的发生率有的相关性。

IL-6作为重要的炎症递质具有多样效应，高浓度可以使神经细胞突触形成或神经细胞生长调节受影响，正常浓度对神经细胞的保护和修复有重要作用。PENG等[6]对13个研究POCD与外周血炎症标记浓度的实验做荟萃分析，分析发现POCD与IL-6浓度呈正相关。动物实验研究表明，手术可引起外周和中枢TNF-α mRNA和蛋白表达水平增高，使动物的认知功能受到损伤，外周使用TNF-α受体拮抗剂可以改善术后小鼠的认知功能[7]。另有研究证明，外周炎症因子可通过直接或间接途径引起中枢神经系统炎症反应，当发生过度的中枢炎症反应时，能造成学习记忆功能受损，引起认知功能障碍[8]。本研究结果显示，氟比洛芬酯组血清IL-6和TNF-α的浓度均与对照组降低，并与MMSE评分及POCD的发生率有相关性，提示氟比洛芬酯通过抗炎作用降低外周炎症因子水平，进而减少老年患者POCD的发生率。KONG等[9]在动物实验中发现，非甾体类抗炎药能显著降低大鼠外周和海马炎症因子水平，提高术后大鼠行为学测试结果，改善术后动物认知功能。李琼灿等[10]临床研究表明氟比洛芬酯能有效透过血-脑屏障并减少机体炎症反应，减轻老年骨科患者POCD的发生率。

综上所述，氟比洛芬酯可降低老年患者腹腔镜胆囊切除手术后POCD的发生，其机制可能与降低术后疼痛及抑制炎症反应有关，这在目前提倡的快速康复外科中具有积极意义。