基于数据挖掘对治疗口疮的成方制剂的用药规律分析*

陈楚敏，谢佳芯，冼丽柠 ，曹艳红，眭道顺

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405)

口疮，又有名“口疡”“口糜”“口疳”“口舌生疮”等历史记载[1]，以唇内、口腔肌膜出现灰白色溃疡，周围红晕，局部灼热疼痛为临床表现，现代医学称之为“口腔溃疡”。首次记载于《黄帝内经》，为临床常见病，一年四季皆可发病，并呈反复发作的特点。复发性口疮在人群中的发病率占20%以上[2]。口疮发病原因尚未明确，可能与感染、遗传、免疫、内分泌、精神因素等有关。口疮的治疗需内治法和外治法相结合。临床上，单纯用西医疗效不佳，中医药在治疗口疮上积累了丰富的经验，取得良好的疗效。

纵览历代医家经验，对疮疡的辨治积累了许多行之有效的方剂，其中有的被研制为中药成方制剂广为使用。本文对目前治疗口疮的成方制剂的功能主治、组方用药规律及核心组合进行挖掘分析及探讨，以期为临床辨证使用及研发治疗疮疡的新方新药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据收集 收集国家药典委员会主编的《中药成方制剂》[3]和2015年版《中国药典》[4]一部的成方制剂与单味制剂的药品说明书中，功能主治中含有“口疮（口舌生疮、口鼻生疮）”“口腔溃疡”“口角炎”“口疡”“口糜”“口疳”等字样的用于治疗口疮的成方制剂。

1.2 数据整理 ①将每种成方制剂药品说明书中的处方、剂型、功能与主治录入Microsoft Excel；②按2015年版《中国药典》中“药材与饮片”一章对中药名称进行统一及规范，如化橘红、化州桔红统称为化橘红；③处方中涉及到藏药、苗药或中药为同种药材但名称不同的，按中药的名称统一录入，如西河柳为柽柳，山奈为沙姜等；④规范后的处方，由双人录入“中医传承辅助平台”系统（V2.5），并由第3人进行2次审核与数据校对，以确保数据真实、严谨。

1.3 数据挖掘 运用Microsoft Excel，对成方制剂给药方式、剂型进行分类统计；运用中医传承辅助平台V2.5（由中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组提供）“临床采集系统”，录入治疗口疮的成方制剂的名称、药物处方等信息，建立数据库。运用“统计报表”模块进行药物四气、五味、归经及主治中医证候统计；“数据分析”模块中“组方分析”的功能，其中“频次统计”运用Apriori算法及关联规则对药物频次、处方核心组合进行统计分析；“组方规律”采用熵聚类算法统计2～3味不同成分间的关联系数；“新方分析”根据无监督的熵层次聚类法和改进互信息法提取内在核心组合和新方组合。

2 结果

2.1 剂型及药物构成 挖掘得出86种成方制剂及其处方，以丸剂、散剂、片剂等多见，包含药物148味，使用频次较高为冰片、甘草、大黄、黄芩等；药物四气五味以寒、苦为主，主要归肺胃心脾经；治疗证型较多为热毒炽盛证、热毒攻喉证、肺胃热盛证等。见表1、表 2、表 3、表 4。

2.2 中药配伍及核心规则 根据Apriori算法，支持度较低时能全面展示药物的使用情况。本研究将支持度分别设置为10%（表示该药物组合出现的频次至少占方剂总数的10%），即支持个数为10，置信度为1（“A→B”表示当A药物出现，B药物出现的概率至少为100%）[5]。提取出核心成分组合437个，取前20个，按出现频度由高到低排序依次为“黄芩-大黄”“黄连-甘草”“黄芩-甘草”等，见表5；药物间关联规则161条，取前20条，按置信度由高到低排序依次为“硼砂→冰片”“防风→黄芩”“赤芍→黄连”等，见表6。为更加形象、直观地了解药物核心组合形式，根据支持度20%、25%分别绘制药物关联规则网络展示图，见图 1、图 2。

表1 治疗口疮的86个成方制剂给药分类及剂型分布

表2 治疗口疮的86个成方制剂主治证候分布（频次≥4）

表3 治疗口疮的86个成方制剂的药物分布（频次≥11）

表4 治疗口疮的86个成方制剂的药物性味及归经分布

表5 治疗口疮的86个成方制剂的常用药物组合（前20）

表6 治疗口疮的86个成方制剂的药物关联规则（置信度100%，前20）

图1 支持度20%的药物网络展示图

图2 支持度25%的药物网络展示图

2.3 新方组合 依据中医传承辅助平台系统既往多次调试的结果，相关度为8，惩罚度为2的结果较为符合临床实际[5]。故本研究设置相关度为8，惩罚度为2进行层次聚类分析，衍化出新方组合4首，见表7。同时绘制其直观网络展示图，以全面直观的方式展示其所蕴含的药物间隐性规律，见图3。

图3 相关度8惩罚度2的新方组合网络展示图

表7 治疗口疮的86个成方制剂的新方组合

3 讨论

3.1 治疗口疮的剂型分析 由数据挖掘可知，治疗口疮中成药内服剂型以丸剂最多，外用剂型以气雾剂、喷雾剂最多。作为中医药传统剂型之一的丸剂，其历史来源悠久，具有易携、便服以及药效迟缓但作用持久等特点[6]。治疗口疮的86个成方制剂用药多苦寒，而苦寒易伤脾胃，丸剂则恰能缓和苦寒伤脾之药性，免伤人体正气[7]。由此，内服以丸剂使用最多。作为外用剂型之一的气雾剂、喷雾剂给药方便，易于患者接受，使药效直达局部患处，能够在最短时间内发挥药效[8]，为皮肤科外用药物常用剂型[9]。

3.2 治疗口疮的证型、中药性味及归经分析 由表2-4可知，治疗口疮的证型皆与火热离不开关系，其中以热毒炽盛证和热毒攻喉证为主，对应所用药物的四气五味则以寒、苦为首。《素问》言：“诸痛痒疮，皆属于心（火）。”“少阳之复，大热将至，火气内发，上为口糜。”《证治准绳》又言：“火热助心为疮。”由此可知，口疮发病的主要原因在于“火”，与挖掘得出的证型相符合。火热是口疮共同的病理因素[10]。火热之邪毒炽盛于体内，攻冲于上，蒸灼口舌而致口疮形成。现代药理研究表明，苦寒药能综合发挥杀菌、消炎、解热镇痛及镇静催眠等作用[11]。故根据“热者寒之”的治则，治疗口疮的中药的四气五味以苦寒居多。

在药物归经上，口疮发病与多脏腑皆有联系，其中与肺胃心脾关系最为紧密。从经络看，口鼻为肺胃之门户；足阳明胃经“入上齿中，还出挟口环唇”；脾开窍于口，“上行咽部，连舌本，散舌下”；心开窍于舌，“脉络脾，进入上齿”；肝经循喉咙，环绕口唇；肾经夹舌本。从部位看，舌尖属心肺，舌中属脾胃，舌边缘属肝胆，舌根属肾，腮、颊、齿龈属胃[12]。可见，五脏六腑功能失调皆可致口疮生成，与肺心脾胃关系更为密切[13]。

3.3 治疗口疮的高频中药与药物组合分析 由表3可得，治疗口疮的高频中药以清热类占主导，这与口疮的病因和证型相一致。现代药理研究证明，清热药具有解热、镇静、抗炎、抗菌、增强机体免疫功能等作用[14]。使用频次最高的中药冰片，可清热止痛，外治用于疮疡肿痛、溃后不敛等[15]；甘草可泻火解毒，缓急定痛，亦可补中益气，缓和药性[16]；大黄可清热泻火解毒，可活血破瘀，为治疗实火型口腔溃疡的最佳药物[17]。

治疗口疮的86个成方制剂的常用药物组合包括“黄芩-大黄”“黄连-甘草”“黄芩-甘草”等，多为常用药物的配伍组合，具有清热泻火、解毒敛疮等功效。频率最高的组合“黄芩-大黄”为方剂中的经典药对，两者合用可泻火解毒，多用于热毒证的治疗[18]。“黄芩-大黄-桔梗”组合中，再添桔梗一药引药上行，增强清热泻火之功。有研究表明，桔梗可增强某些清热解毒药对呼吸系统的抗炎作用[19]。作为“舟楫之剂”，桔梗使药物直趋患处，提高疗效[20]。

3.4 治疗口疮的新方组合分析 根据由复杂熵聚类得出的表7，可得出4个治疗口疮的新方。4个新方多由高频中药组成，皆具清热活血之效。新方1清热而不伤津，兼具活血止痛、收敛生肌的作用，共奏清热活血、收敛止痛之效；新方2具有清热、活血、敛疮、利窍的作用；新方3由清热泻火、清热解毒、清热凉血药组成，清热之效力强，适用于热毒炽盛证、热毒攻喉证之口疮。新方4与新方3组成药物相似，但在清热解毒的基础上更重祛风，共同发挥清热解毒、祛风透邪之效。4个新方与临床实际相符，新方1适用于火热之邪炽盛体内，日久伤津而出现口舌干燥等证候表现，新方3对热毒炽盛证之口疮疗效佳，新方4可用于风热壅盛证之口疮。由此，可为临床应用与新药研发等提供新思路。

4 小结

通过基于中医传承辅助平台的数据挖掘方法，探讨《中药成方制剂》《中国药典》的成方制剂，可知治疗口疮的成方制剂以丸剂、散剂等剂型多见，所治疗证型多为热毒炽盛证、热毒攻喉证等，用药多苦寒，以归肺胃心脾经为主，包括冰片、甘草、大黄、黄芩等常用药，可得出“黄芩-大黄”“珍珠-川贝母-灯心草-天花粉-没药”等核心及新方组合，为临床辨证用药提供参考，为治疗口疮的成方应用和新药研发提供思路。