你不知道的噬菌体

颜士州

什么叫噬菌体？它是一种侵袭细菌的病毒，在人体细菌内寄生，只要有细菌生存的地方就有它的身影。噬菌体很小，呈多种形状，形似蝌蚪，它由核酸和蛋白质两种物质构成，这两种物质相互保护。

噬菌体分毒性噬菌体和温和噬菌体。毒性噬菌体产生于病菌之中，繁殖能力极强。温和噬菌体繁殖能力稍弱一些，在适当的温度、环境等影响下，它的运动能力才会加强。

1915年，英国伦敦医学研究所所长弗德里克·特沃特在研究天花疫苗的痘苗病毒中发现，有一种活细胞非常活跃，它在细菌外面活动，吞噬着病菌，有它存在，病菌数量明显减少。特沃特的这一发现，告诉人们有一种奇特的细菌病毒存在，可惜那時正处于第一次世界大战期间，这一研究也就被搁置了。

在此同时，加拿大细菌学家费利克斯·德赫雷尔也在巴黎进行研究。1915年8月，一场较为严重的痢疾“袭击”了法国骑兵中队，整个部队几乎失去了战斗力。德赫雷尔从患者的粪便中发现了痢疾杆菌，他通过显微镜观察到，在其繁衍过程中，经过一段时间，细菌反而越来越少。他把这些病毒称为噬菌体，推断出病毒为颗粒状。德赫雷尔还发现，病毒感染首先就是病原体附着宿主细胞。由于当时医学界为此事争论激烈，他最后放弃了这方面的研究。

对于噬菌体的发现贡献最大的，还是同一时期的马克斯·施莱辛格。他通过实验证明，纯化的噬菌体最大直径为0.1微米，质量大约4×10克，它们由蛋白质和DNA构成，比例大体上相等。

在1938～1970年间，美国生物学家德尔布吕克在一项试验中，发现一种受感染的细菌经过半个小时的潜伏期之后，释放了大量噬菌体。后来，他与意大利的微生物学家萨尔瓦多一起研究，于1942年3月，第一次获得了噬菌体的清晰照片。同时，这些噬菌体变异株第一次被分离、鉴定。

1953年，科学家怀亚特和科恩开始对细菌和受噬菌体感染的细胞中DNA的合成进行了长达10年的研究。最关键的研究表明，病毒能把遗传信息引入受感染的细胞中。

医学界通过长达一个世纪的研究，从噬菌体中得出的遗传和生化概念，使得病毒学的进一步发展成为可能。1958年，我国第一位细菌学博士余贺教授，就曾利用噬菌体成功治疗烧伤病人的感染，成为微生物学界的一段佳话。

2015年底，美国加州大学圣迭戈全球健康研究所所长兼传染病流行病专家斯特拉思迪（Strathdee）和丈夫汤姆·帕特森（Tom Patterson）一起去埃及旅游，两人游览了金字塔后，帕特森突然出现了身体不适，继而不停地出现类似感冒的症状，斯特拉思迪预感不妙，赶紧把丈夫送到了开罗的诊所。

当地医院诊断其为胰腺炎，经过一段时间的治疗，丈夫的病情不但没有好转，反而持续恶化。斯特拉思迪急忙用直升机将帕特森迅速送到德国法兰克福一家著名的医院，医院成立了专家小组对帕特森的病情进行了仔细地检查，最终确诊帕特森感染了一种超级细菌——“伊拉克细菌”，当年伊战中不少美军士兵都曾感染该细菌，死亡率非常高。

这种超级细菌，由于抗药性强，现有的抗生素根本奈何不了它，医院对此也是束手无策。帕特森的病情还在加重，斯特拉思迪没办法，只好将其再送回了老家圣迭戈。圣迭戈医院的医生根据伊战中幸存士兵的病例，使用了顶级抗生素，可是经过观察，病毒产生了强大的抗药性，导致斯特拉思迪的身体继续恶化，甚至出现了昏迷休克，几乎濒临死亡。2016年2月，医院在用尽了所有的抗生素后，不得不告知斯特拉思迪，他们无能为力了。

医生的话让斯特拉思迪陷入了绝望之中，她深知，细菌进化的速度远远快过新抗生素研制的速度，可是面对自己的丈夫，她怎能轻易放弃？这时，她猛然想起：在抗生素对付不了细菌的情况下，自然界的食物链中，它的天敌必然存在，而这个天敌就是噬菌体。噬菌体会自我复制繁殖，从内部将细菌蚕食瓦解，她后悔自己当初怎么没想到这件事。而且噬菌体的种类繁多，又该到哪里去找到有效的呢？

幸运的是，美国马里兰海军医学实验室的塞隆·哈密顿（Theron Hamilton）少校搜集了300多种有效的噬菌体。经多位专家研究，决定分别通过静脉和胸前的导管将噬菌体注入到帕特森的体内。治疗的过程中几乎没有出现波折，噬菌体产生了良好的效果，帕特森的身体和意识都开始慢慢恢复。经过一段时间的治疗，他竟然开始借助拐杖慢慢下地走路了。此后，哈密顿少校和斯特拉思迪以及医学界同仁共同推出一本关于噬菌体疗法的宣传书籍，呼吁人们重新审视抗生素的作用，重拾噬菌体这个古老的武器。

2011年4月，美国科学家在《自然》杂志撰文：美国科学家利用噬菌体让生物分子的进化速度提高了100倍。该项实验有望让制药业使用培育出来的蛋白质、核酸和其他成分按需制药。这种发现让多年来由有机小分子制成的药物，如今可通过蛋白质或核酸等生物大分子来制药。

我们知道，传统的制药成分大多是利用小分子物质合成的，但未来新型药剂是以高分子为基础的，药物的合成不是轻而易举的。要想进化蛋白质，必须利用由噬菌体辅助进行的连续演化体系，完全通过物质合成，无需人为干预。

科学家利用噬菌体辅助持续进化的方法，可以让蛋白质在每24小时内进化60轮，但由于噬菌体的生命周期极短，仅有10分钟，于是科学家们利用PACE系统延长其生命周期，作为制造噬菌体的工厂。据报道，哈佛大学化学生物学系已经研制出利用噬菌体生物分子合成的快速新方法，新型药剂正在研究中。