临床药师对低分子肝素钙治疗 过敏性紫癜患儿的药学监护

康冰亚 赵熙婷 张 璐 朱晓丽 袁业红 孟 菲 杨亚蕾

过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura,HSP）是儿童期最常见的血管炎，主要以小血管炎为病理改变的全身综合征。HSP 的主要临床表现为非血小板减少性可触性皮肤紫癜，伴或不伴腹痛、胃肠出血、关节痛等症状[1]，严重者出现肾脏损伤表现，如血尿、蛋白尿[2]。大部分HSP 患者存在高黏滞血症，大量血小板和纤维蛋白沉积于体内，表现为血管内凝血，常规治疗方法为对因治疗，如避免接触过敏性药物和食物，控制感染等对症治疗，如使用抗组胺药物、维生素C、止血、抗凝治疗等[3]。

低分子肝素钙作为临床常用的抗凝溶栓及抗血小板类药物，具有保护血管内皮，防止血小板黏附的作用。低分子肝素钙可改善肾小球结构和功能，其主要作用机制是通过抑制肾小球系膜细胞和基质增生，减慢胶原纤维形成速度而实现，并且还能有效地缓解过敏性紫癜患者血液高凝的状态。临床长 期应用低分子肝素钙时可能也会导致多种不良反应，如消化道出血、血小板减少。因此应用低分子肝素钙时应谨慎，临床药师有必要对其临床应用进行药学监护。药学监护是临床药师通过与其他专业人员和患者合作，设计药物治疗计划，从而发现潜在或实际存在的用药问题，解决问题，防止潜在用药问题出现。本案例分析了1 例HSP 患者在使用低分子肝素钙治疗时的药学监护，现报道如下。

1 病例简介

患儿，男，14 岁，身高175 cm，体重45 kg，体重指数14.69 kg/m2，2018年6月20日因“发现皮肤紫癜2 周”入院，2 周前患儿无明显诱因腋窝部出现少量皮疹，伴瘙痒，家属未予重视；10 d 前皮疹加重分布于双下肢、腰部及背部，量较多，无腹痛及关节痛，至当地县中医院，诊断为“皮肤病”，予药物口服治疗2 d，效果不佳；8 d 前至开封市淮河医院就诊，查尿常规：隐血阴性，尿蛋白阴性，查血常规：白细胞10.12×109/L，中性粒细胞44.18%，淋巴细胞43.72%，诊断为“过敏性紫癜”，给予静脉输液复方甘草酸苷针、地塞米松针，口服盐酸奥洛他定及外涂药物治疗5 d，未见明显好转，遂转至我院，入院诊断为：过敏性紫癜。

入院后予以低分子肝素钙每天1 次进行抗凝治疗，期间给予其他对症治疗的药物。入院后查血常规示：白细胞9.4×109/L，红细胞5.84×1012/L，血 红蛋白177 g/L，血小板207×109/L，中性粒细胞34.4%；血栓止血相关检测：D-二聚体0.11 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物2.41 μg/ml。低分子肝素钙抗凝治疗6 d 后，患儿皮肤紫癜出现反复，双下肢及腰背部皮肤紫癜新出，量多，针尖至米粒大小，色鲜红，高出皮肤，扶之碍手，加用昆仙胶囊。复查血常规示：血小板72×109/L，血小板压积0.085%；血栓止血相关检测：D-二聚体0.31 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物6.32 μg/ml。与入院时相比，患儿血小板下降明显，D-二聚体、纤维蛋白（原）降解产物增加，疑为低分子肝素钙所致，考虑到患儿紫癜病情反复，继续给予抗凝治疗，密切观察患儿血小板变化。抗凝治疗第8 天，复查患儿血常规示：白细胞5.5×109/L，红细胞4.81×1012/L，淋巴细胞51%↑，血小板64×109/L，血小板呈持续下降趋势，患儿身上皮肤紫癜逐渐消退，无新出紫癜，病情已控制且未再反复，考虑到血小板持续降低可能会诱发患儿出血的风险，临床药师跟医师沟通后，建议停用低分子肝素钙，医师采纳建议。停用低分子肝素钙2 d 后，复查患儿血常规示：白细胞9.2×109/L，红细胞5.73×1012/L，血小板79×109/L，血小板已呈逐渐上升趋势。停用低分子肝素钙5 d 后，复查血常规示：白细胞9.1×109/L↑，红细胞5.93×1012/L，血小板130×109/L，血小板已经恢复至正常。患儿皮肤紫癜已消退，未再反复，准予出院。低分子肝素钙停用前后血小板具体变化趋势见图1。

图1 低分子肝素钙停用前后血小板变化趋势

2 讨论

HSP 是儿童常见的自身免疫性疾病，发病机制尚不明确，可能与饮食、免疫、药物等多种因素相关[4]，T 细胞功能改变、细胞因子和炎症介质的参与、凝血与纤溶机制的紊乱，易感基因等因素在HSP 发病中也起着重要作用。流行病学研究表明：HSP 可发生于所有年龄段儿童，多见于2～6 岁，其中4～6 岁发病率最高，秋冬季节发病多见。近年来研究表明，HSP 患儿多存在高黏血症，肾脏血流变慢，加重肾脏缺血，而HSP 预后与肾脏损害程度密切相关，而低分子肝素钙可改善患儿血液高凝状态[5-7]。

急性期HSP 存在高黏滞血症，增强血小板聚集，循环免疫复合物的形成和沉积强红细胞表面正电荷，出现红细胞聚集，从而使得血液浓缩、血流缓慢[8]。而低分子肝素通过激活抗凝血酶Ⅲ的活性，纠正患儿血液的高凝状态，降低血黏度的目的，从而起到抗血栓、抗凝的作用。并且肝素可改善肾小球的结构与功能，该作用主要通过抑制肾小球系膜细胞核基质增生，减慢胶原纤维形成速度。过敏性紫癜患者应用低分子肝素钙时可有效缓解患者血液高凝状态、减少蛋白尿，预防紫癜性肾炎的发生。

该案例中患儿初入院时复查血常规显示：血小板207×109/L，此时患儿血小板指标正常，入院后给予低分子肝素钙静脉滴注6 d，复查血常规显示：血小板72×109/L，与入院时相比，患儿血小板呈现下降的趋势，停用低分子肝素钙5 d 血小板恢复正常。据文献[9]报道，由低分子肝素钙诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia,HIT）发生率为0.1%～1%。而很多因素均可引起血小板下降，如重症感染、药物性血小板减少、血液系统疾病、血栓性血小板减少性紫癜、放化疗后、脾功能亢进等。经过辅助检查及临床鉴别诊断基本排除疾病的诱因，最终考虑与治疗过程中使用的低分子肝素钙有关。药师分析患者治疗中主要使用的药物是低分子肝素钙，而低分子肝素钙说明书中明确提示其有血小板减少的不良反应，且停用低分子肝素钙后，患儿血小板很快恢复正常。故考虑可能为低分子肝素钙所致的不良反应。根据我国药品不良反应关联性评价分析方法5 条原则，将此例低分子肝素钙导致血小板下降评价为“很可能”。

HIT 的发病机制主要是：肝素分子带大量负电荷，而存在于血小板α颗粒内的血小板因子PF4 的C端含高浓度赖氨酸残基，可以高亲和力与肝素相结合，从而形成大分子复合物肝素-PF4（H-PF4）。肝素形成H-PF4 后失去活性，这也是肝素体内灭活的途径之一。肝素和PF4 本身都不是抗原，形成H-PF4复合物后构象均发生变化，PF4 构象变得松散，多个抗原表位在第3，第4 半胱氨酸残基之间暴露出来，发生机体内免疫反应，产生的免疫蛋白直接与H-PF4作用形成IgG-H-PF4 复合物，该复合物结合到血小板膜受体上，引起大量血小板激活、聚集，导致血小板数量下降。

总之，本案例讨论的是一例过敏性紫癜患儿应用低分子肝素钙时出现血小板下降的情况，临床药师通过对低分子肝素钙进行药学监护，及时发现问题并向临床大夫反馈沟通，协助大夫制定用药方案，在该案例中临床药师充分发挥其专业特长，参与整个治疗过程，从而确保临床安全、有效合理用药。