五种核苷类药物治疗慢性乙型病毒性肝炎的成本-效果分析

盛亮亮 邵荟竹 于清英

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性疾病。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为CHB 患者[1]。据中国疾病预防控制中心统计，我国约有9 000 万HBV 携带者，其中2800 万为CHB 患者，且以每年90 万新发病例速度增长[2]。在CHB 患者中，15%～25%会发展成肝硬化或肝细胞癌而致死[3]，可对患者生命健康造成巨大威胁。目前，治疗CHB 的主要方法是抗病毒治疗，但 其疗程长、药价昂贵，给我国CHB 患者带来严重经济负担。因此，本研究就目前国内已上市的5 种核苷类药物拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯治疗CHB 患者的短期成本-效果进行分析，以期得到更为经济有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

为了避免研究数据因地区差异或人为因素等导 致的误差，本研究中5 种核苷类药物治疗CHB 患者的HBV-DNA 转阴率采用慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[5]中记录的5 种药品临床试验数据。见表1、表2。

1.2 研究设计

分别统计目前临床使用的5 种核苷类抗HBV 药物（拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯）在乙型肝炎e 抗原（HBeAg）阳性和HBeAg 阴性患者中应用1年的短期疗效，以乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率为疗效指标，根据药物经济学中的成本-效果分析方法[4]进行成本-效果分析及敏感性分析。

1.3 成本的确定

成本主要包括直接成本、间接成本、隐性成本[6]。直接成本主要包括药费、检查费等。因检查费用、间接成本、隐性成本基本相同，因此，本研究只计算药品直接成本。拉米夫定片[葛兰素史克制药（苏州）有限公司，国药准字H20030581，规格：100 mg×14 片，价格：141.30 元/盒]、阿德福韦酯片[葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H20050651，规格：10 mg×14 片，价格：206.52 元/盒]、替比夫定片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格：600 mg×7 片，价格：123.20 元/盒）、恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7 片，价格：175.68 元/盒）、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H20153090，规格：300 mg×30 片，价格：490.00 元/盒）。药品价格参照本院2018年12月定价。拉米夫定每日用量100 mg，阿德福韦酯每日用量10 mg，替比夫定每日用量600 mg，恩替卡韦每日用量0.5 mg，富马酸替诺福韦二吡呋酯片每日用量300 mg。

2 结果

2.1 成本-效果分析

替诺福韦酯的成本-效果比最低，恩替卡韦、替比夫定与替诺福韦酯比较，成本较高且效果不及替诺福韦酯；拉米夫定与替诺福韦酯比较，增量成本-效果比为63.27，即每提高一个疗效单位需要多花费63.27 元；阿德福韦酯与替诺福韦酯比较，增量成本效果比为9.77，即每提高一个疗效单位需要多花费9.77 元。见表1。

表1 5 种核苷类药物治疗HBeAg 阳性患者1年的 成本-效果分析

拉米夫定的成本-效果比最低，阿德福韦酯与拉米夫定比较，成本高且治疗效果不及拉米夫定；替诺福韦酯与拉米夫定比较，增量成本-效果比为108.46，即每提高一个疗效单位需多花费108.46 元；替比夫定与拉米夫定比较，增量成本-效果比为171.32，即每提高一个疗效单位需多花费171.32 元；恩替卡韦与拉米夫定比较，增量成本-效果比为304.37，即每提高一个疗效单位需多花费304.37 元。见表2。

表2 5 种核苷类药物治疗HBeAg 阴性患者1年的 成本-效果分析

2.2 敏感性分析

敏感性分析是分析方案中的主要参数受外界影响发生变化时对方案经济性评价指标的影响[4]。由于近年来药品降价是主要趋势，因此本研究将药品价格下降10%为指标进行敏感性分析。结果表明，药价下降10%后得到的成本-效果分析结果与原结果相同。见表3、表4。

表3 5 种核苷类药物治疗HBeAg 阳性患者1年的 敏感性分析

表4 5 种核苷类药物治疗HBeAg 阴性患者1年的 敏感性分析

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是指HBV 检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。而慢性乙肝病毒携带是指乙肝病毒检测为阳性，无慢性肝炎症状，1年内连续随访3 次以上血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均无异常，且肝组织学检查正常者。慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒引起的，乙型肝炎患者和HBV 携带者是本病的主要传染源，HBV可通过母婴、血和血液制品、破损的皮肤黏膜及性接触传播。感染HBV 后，受病毒因素、宿主因素、环境因素等影响，会出现不同的结局和临床类型。

对CHB 治疗的总体目标为最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、原发性肝癌（HCC）及其他并发症发生，从而改善患者生命质量和延长生存时间[7]。目前，临床主要采用聚乙二醇干扰素及核苷类抗病毒药物进行治疗，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）中已将聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦和替诺福韦酯列为慢性乙型病毒性肝炎初治患者的优先推荐用药。

核苷（酸）类似物这种药物功能主要是抗病毒，提高免疫及恢复肝功。常见核苷类似物常见核苷类似物有拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定等。其中，拉米夫定是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙肝病毒，因为对乙肝病毒cccDNA 没有作用，cccDNA 在人体内的半衰期为3～4年，如果cccDNA 持续存在，病毒就不会得到清除，停药后必然复发。因此在应用拉米夫定时，其疗效并不完全取决于药物本身，还和病人对HBV 的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于特异性免疫反应弱的病人单独应用拉米夫定很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV 特异性免疫反应，可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等。慢性乙型肝炎的治疗越来越趋于长疗程，而长期核苷类似物抗病毒的应用必然会发生病毒变异和耐药，好在目前核苷类似物抗病毒药物的品种日渐增多，给临床医生更多的选择。因此，有些临床医生采用多种核苷类似物抗病毒药物轮流使用，即：每一种核苷类似物应用还没有出现病毒学突破和生化学突破前换用其他的核苷类似物。但此时可能已经存在有基因学突破或表型耐药。这种不同核苷类似物序贯抗病毒的结果可能导致多重耐药的发生，给后续治疗带来无尽的麻烦，故此不提倡核苷类似物抗病毒序贯治疗。

核苷（酸）类似物作用于HBV 的聚合酶区，可通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制[8]。核苷类药物对于HBeAg 阳性及HBeAg 阴性患者的治疗效果差异较大，在药物经济学分析中若不分开进行比较，结果易产生相对偏差。而在此前的文献报道中，只有叶晓光和欧阳仁杰[9]针对HBeAg阳性患者进行了药物经济学分析，欧阳仁杰[10]针对HBeAg 阴性患者进行了药物经济学分析，其余分析均未对HBeAg 阳性及HBeAg 阴性患者分别进行比较。本研究对HBeAg 阳性及HBeAg 阴性患者分别进行了药物经济学评价，相对减少了误差，结果更能合理体现出每种核苷类药物分别在HBeAg 阳性及HBeAg 阴性患者中的经济性，可为不同人群选用治疗CHB 药物提供参考。在核苷类药物治疗过程中，如果应用低耐药基因屏障药物在治疗24 周后发生原发性无应答或应答不佳，即HBV-DNA 定量＞300 拷贝/ml，则需调整治疗方案[11]。因此，本研究选择了治疗1年的成本-效果分析，更具有实际工作中的操作性。

HBV 的基因型别具有相对明确的地域分布特征。HBV 的基因型有明确的地域性分布特征：A 型主要在西、北欧及北美洲和非洲中部流行；B 型则主要发现干中国、印度尼西亚及越南，它是变异最多的一种基因型；C 型则主要流行于东亚，如中国、韩国、日本、玻里尼西亚和越南、泰国；D 型在全世界都有发现，但主要在地中海地区和中东地区流行，并延伸到印度；E 型至今则只在非洲有报道；F 型发现在美国及玻里尼西亚、委内瑞拉等地。G 型见于美国、法国等地；H 型发现于尼加拉瓜和美国洛衫矶等地。此外中美洲也有A，C，D 型的发现。而在南非主要流行株为A和D 型。在我国为A、B、C、D 四个基因型别，其中A 型较为少见，分布于甘肃、广西；B 型在南方各省常见；C 型分布较为广泛，尤以北方多见；D 型主要分布于西部地区[12]。不同基因型别可影响疾病转归和预后，如在我国C 型HBeAg 阳性率高于B 型[12]，B 型年轻CHB 患者更易发展为肝癌等[13]。因此，对于不同基因型的CHB 患者的治疗应具有针对性。本研究中的治疗效果（HBV-DNA 的转阴率）采用了5 种核苷类药物在我国多中心临床试验的数据，可显著降低因地区差异及患者服药依从性差异等因素对研究结果产生的影响。但由于研究条件局限性，本研究中未涉及各基因分型的治疗效果，以期后续深入研究。

本研究结果表明，替诺福韦酯治疗HBeAg 阳性患者1年的经济性更佳；在HBeAg 阴性患者中，拉米夫定在治疗1年时经济性更佳。然而，虽然拉米夫定随着治疗时间延长，血清学转换率随之提高，但病毒耐药突变的发生率也明显增高，据报道，拉米夫定在用药第1、2、3、4年病毒耐药突变的发生率分别为14%、38%、49%、66%[14]。而产生耐药后，需要改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯进行挽救治疗[5,15-16]，可能会导致病情复杂化，间接增加治疗成本。因此，在长期治疗中，拉米夫定的成本-效果比必然会显著降低，而疗效显著、耐药率发生率低的替诺福韦酯将会为经济有效的药物。