晚期胃癌患者行紫杉醇联合卡培他滨化疗效果及血清内皮抑素、VEGF变化研究

江承川，刘 莎，赵惠萍，李湘军，杨 洲，唐三元

(湖南省第二人民医院/湖南省脑科医院肿瘤科，湖南长沙 410007)

胃癌是全世界范围内常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率高居恶性肿瘤的第4位[1]。流行病学调查结果显示，我国是胃癌高发地区，每年全球新增病例有42.0%发生在中国，其发病率呈逐年递增趋势，严重威胁人们的健康和生命安全[2]。由于胃癌早期临床症状不典型，大多数患者确诊时已进入中、晚期，贻误了最佳手术治疗时机。陈国宁等[3]研究表明，伴淋巴结转移的晚期胃癌患者远期生存率较低，即使采取手术切除方式，其5年生存率远低于30.0%。目前，以采用化疗为主的综合治疗手段，在一定程度上可延缓病情进展，改善患者预后，延长生存时间。近年来，有研究证实了紫杉醇联合卡培他滨化疗方案在胃癌晚期治疗中的有效性[4]，为此广大医生进行了一些有意义的临床研究。本研究对胃癌晚期患者应用紫杉醇联合卡培他滨方案进行化疗，探讨了其临床疗效，并进一步观察了血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原72-4(CA72-4)、糖链抗原19-9(CA19-9)、内皮抑素、血管内皮生长因子(VEGF)等水平，旨在为晚期胃癌的治疗及预后评价提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年4月至2016年4月本院收治的胃癌晚期患者90例作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组45例。研究组患者中男27例，女18例；年龄45～75岁，平均(52.5±7.9)岁；肿瘤原发部位：贲门10例，胃窦22例，胃体13例；转移部位：肺15例，肝13例，左锁骨上淋巴结9例，骨6例；TNM肿瘤分期：ⅢB期21例，Ⅳ期24例；病理类型：低分化腺癌19例，中分化腺癌10例，印戒细胞癌5例，黏液性癌11例；化疗次数：初次化疗17例，既往接受化疗28例。对照组患者中男24例，女21例；年龄47～74岁，平均(55.2±9.3)岁；肿瘤原发部位：贲门8例，胃窦25例，胃体12例；转移部位：肺18例，肝10例，左锁骨上淋巴结9例，骨8例；TNM肿瘤分期：ⅢB期25例，Ⅳ期20例；病理类型：低分化腺癌17例，中分化腺癌13例，印戒细胞癌6例，黏液性癌9例；化疗次数：初次化疗13例，既往接受化疗32例。两组患者性别、年龄、肿瘤原发部位、转移部位、TNM肿瘤分期、病理类型、化疗次数等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)符合胃癌诊断标准，经病理组织学证实[5]；(2)可测量病灶大于或等于1个；(3)卡氏功能状态评分大于或等于60分，预生存期大于或等于3个月；(4)取得患者及家属同意，并签署本研究知情同意书。排除标准：(1)既往应用紫杉醇类药物或近1个月内接受化疗；(2)严重心、肝、肾功能不全者；(3)合并消化道出血、胃穿孔、梗阻性黄疸严重并发症者；(4)伴颅内转移或第二原发肿瘤者；(5)具有其他化疗禁忌证者。本研究经医院伦理委员会审核并批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者均给予保护胃黏膜、保肝、预防呕吐等常规治疗。对照组采用顺铂联合卡培他滨化疗：顺铂注射液(山东罗欣药业集团股份有限公司，生产批号20140310)80 mg/m2溶于0.9%NaCl溶液500 mL中，第1天静脉滴注；卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，生产批号20140215)1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。研究组采用紫杉醇联合卡培他滨化疗：紫杉醇注射液(扬子江药业集团有限公司，生产批号20140310)80 mg/m2，溶于0.9%Nacl溶液500 mL中，第1、8天静脉滴注；卡培他滨片1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。治疗3周为1个疗程，总计治疗4个疗程。

1.2.2近期疗效评价 参照实体瘤疗效反应评价标准判定近期疗效[7]：(1)完全缓解(CR)为病灶完全消失并持续时间大于或等于4周；(2)部分缓解(PR)为最大病灶长径与直径的乘积缩小大于或等于30.0%，并持续大于或等于4周，病灶周围未发现无新病灶；(3)稳定(SD)为最大病灶长径与直径的乘积缩小大于或等于20.0%，病灶周围未发现无新病灶；(4)疾病进展(PD)为最大病灶长径与直径的乘积增加大于或等于20.0%或原病灶周围出现新病灶；总有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.3观察指标 (1)采集两组患者于治疗前后清晨空腹肘静脉血5 mL，应用德国HERMLE公司Z206A台式医用离心机，3 000 r/min分离血浆(离心半径5 cm)，静析后取上层血清，置于-70 ℃冰箱内待检；采用电化学发光免疫分析法检测血清肿瘤标记物——CEA、CA72-4、CA19-9水平；酶联免疫吸附试验法检测内皮抑素、VEGF水平；相关试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供，试验操作参考试剂盒说明书进行。(2)记录两组患者不良反应发生情况，并参考WHO抗肿瘤药物不良反应分级标准[6]，Ⅰ度表示轻度不良反应；Ⅱ度表示中度不良反应，患者可耐受；Ⅲ度表示中度不良反应，患者难以耐受；Ⅳ度代表重度不良反应，患者有生命危险。(3)随访1年，比较两组患者生存情况。

2 结 果

2.1两组患者近期临床疗效比较 研究组患者RR、疾病控制率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者近期临床疗效比较[n(%)]

2.2两组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平比较 两组患者化疗后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明显降低，且研究组患者化疗后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3两组患者化疗前后血清内皮抑素、VEGF水平比较 两组患者化疗后VEGF水平明显降低，内皮抑素水平明显升高，且研究组患者化疗后VEGF水平明显低于对照组，内皮抑素水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者化疗前后血清内皮抑素、VEGF 水平比较

2.4两组患者不良反应发生情况比较 两组患者化疗期间不良反应有口腔炎、恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、腹泻、手足综合征、水钠潴留、周围神经毒性、脱发等；两组患者各种不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较(n)

2.5两组患者生存情况比较 研究组患者1年生存率[51.1%(23/45)]与对照组[40.0%(18/45)]比较，差异无统计学意义(χ2=2.272,P=0.132)。见图1。

图1 两组患者化疗后1年生存曲线

3 讨 论

由于世界各地区生活习惯和饮食结构的差异，不同国家胃癌发病率具有一定差异性。我国为胃癌高发国家之一，临床调查结果显示，我国胃癌发病率是世界平均水平2倍以上，其病死率位居各类肿瘤第2位[8]。

胃癌的发生与生活环境、癌前病变、幽门螺杆菌感染、遗传易感性、不良饮食习惯等危险因素密切相关[9]。临床早期症状不明显，检出率较低，一旦确诊往往进入中、晚期。有研究表明，70.0%的胃癌患者确诊时错过了最佳治疗时机，且75.0%以上实施手术切除后患者出现复发[10]。有研究证实，胃癌是对化疗敏感性较高的恶性肿瘤，采用化疗可减轻患者痛苦，改善其预后，延长患者的中位生存期[11]。

目前，治疗晚期胃癌以顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗方案为主，但不良反应较多，患者中位生存期仅为10个月左右，因此，寻找一种安全、有效治疗药物显得尤为重要。20世纪70年代国外学者率先提出肿瘤的生长与肿瘤血管的形成有关，并发现新生血管在肿瘤浸润、转移中具有关键作用，这一观点引起了临床工作者的广泛关注[12]。

紫杉醇属紫杉烷类化合物，由紫杉类植物提取的新型抗癌药物，能抑制新生血管形成，下调端粒酶活性，抑制微管解聚，降低促细胞分裂剂活化蛋白激酶活性，进而发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用；且能调节机体免疫功能，增强白细胞介素-1、干扰素-α的释放，提高机体抑制和杀伤肿瘤细胞的作用。朱正纲[13]研究表明，紫杉醇在治疗晚期胃癌中具有较高的抗肿瘤活性，紫杉醇单药治疗的有效率可达12.0%～25.0%。

卡培他滨为抗肿瘤活性的一线药物，在低浓度时具有去甲基化作用，高浓度时具有细胞毒作用；通过磷酸化抑制肿瘤基因表达，延缓肿瘤细胞增殖，促进细胞分化或凋亡，起到抗肿瘤功效。此外，卡培他滨还可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，有利于提高胃癌患者的化疗效果[14]。

本研究近期疗效显示，观察组患者RR(40.0%)明显高于对照组(22.2%)，这一结果证实了紫杉醇联合卡培他滨治疗胃癌的疗效。临床一项Ⅲ期试验结果显示，紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期胃癌伴腹膜转移患者RR为45.8%[15]，与本研究结果一致。

有研究表明，肿瘤标志物对肿瘤的诊断、治疗、预后评价均具有重要的临床价值[16]。胃癌的主要血清肿瘤标记物有CEA、CA72-4、CA19-9等；吴葆华[17]研究表明，通过系统了解这些肿瘤标记物水平，对临床治疗具有一定的指导作用，并可对患者预后进行评价。为进一步证实临床效果，本研究对血清肿瘤标记物水平进行了检测，结果显示，两组患者化疗后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明显降低，且研究组降低程度均明显低于对照组，推测可能是与抑制肿瘤血管的形成和增加肿瘤杀灭数量相关，也进一步证实了紫杉醇联合卡培他滨可有效抑制肿瘤细胞的活性。

内皮抑素具有抑制内皮细胞增殖、破坏肿瘤细胞周围基质屏障、延缓肿瘤新生血管形成、促进肿瘤细胞凋亡等作用。有研究表明，内皮抑素可杀灭黑素瘤、肉瘤等原发性肿瘤[18]。

VEGF能与相应受体结合，促进血管内皮细胞增殖、迁移，增大血管通透性，有利于肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤新生血管生成。临床研究表明，VEGF水平在胃癌患者血清中呈高水平表达[19]。本研究结果显示，研究组患者化疗后血清内皮抑素水平明显高于对照组，VEGF水平明显低于对照组，与紫杉醇促进机体合成内皮抑素、抑制肿瘤组织分泌VEGF、减少新生血管形成、降低肿瘤细胞有丝分裂、促进肿瘤细胞凋亡的作用有关[20]。

本研究两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明紫杉醇联合卡培他滨治疗方案并未未增加治疗的风险。此外，随访1～12个月，研究组患者1年生存率[51.1%(23/45)]与对照组[40.0%(18/45)]比较，差异也无统计学意义(P>0.05)，说明两组患者化疗后1年生存情况相当。

4 结 论

紫杉醇联合卡培他滨治疗胃癌晚期患者具有一定的近期疗效，能显著降低血清肿瘤标记物、VEGF水平，提高内皮抑素水平，改善患者预后。但由于本研究样本量相对较少，因此，其远期疗效尚需进一步研究证实。