顺铂合伊立替康或依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌Meta 分析*

张莹莹 李娜苗 范亚莉 赵瑞婧 王丽娜 李建英

（1 陕西省西安市中心医院呼吸科 西安710003；2 延安大学医学院 陕西延安716000）

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。最新全球癌症统计学数据显示，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌死亡率占所有癌症死亡率的46%，其中肺癌死亡率最高，占到26%[1]。小细胞肺癌约占所有肺癌的13%，就诊时56%已处于广泛期，且具有进展快、易转移、预后差、恶性程度高等特点[2]。2016 年小细胞肺癌NCCN 指南仅Ⅰ期（＜5%SCLC）推荐手术治疗，全身化疗在广泛期小细胞肺癌（Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer，ED-SCLC）的治疗中占据重要位置。2016 年NCCN 指南推荐小细胞肺癌EP（铂类+依托泊苷）方案及IP（铂类+伊立替康）方案。目前，两种方案的优越性尚具争议，日本JCOG9511 及两项Meta 分析显示伊利替康可改善患者总生存期（OS），而西方开展的两项研究（S0124 及北美/澳大利亚研究）及韩国开展的针对亚裔人群的研究（2013 年WCLC）却并未证实IP 方案改善患者OS。本研究采用Meta 分析评估我国上述两种方案治疗ED-SCLC 的疗效和安全性，旨在为临床用药提供更多循证医学依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）。（2）研究对象：经病理组织学或细胞学诊断确诊为ED-SCLC；年龄18～75 岁；未经化疗。（3）干预措施：化疗方案为顺铂联合伊立替康或顺铂联合依托泊苷。（4）结局指标：原始资料提供患者临床有效率（RR）、疾病率（DCR）及不良反应等。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复试验；（2）数据不完整或未提供具体研究方法的文献；（3）会议摘要。

1.2 检索策略 计算机检索Medline、Pubmed、中国知网（CNKI）、万方数据库及维普网（VIP）等数据平台，检索方式为主题词结合自由词，中文检索词：“伊立替康、依托泊苷、广泛期小细胞肺癌和化疗”，英 文 检 索 词 包 括“irinotecan、etoposide、extensive disease small cell lung cancer 和chemotherapy”。检索时间为建库～2018 年8 月。

1.3 资料提取 自制资料提取表，记录纳入文献的基本特征（第一作者、发表年份、性别、年龄、干预措施、疗效、结局指标）和方法学质量评价指标（包括随机方法、是否采用分配隐藏、是否采用盲法、有无退出或失访）。

1.4 文献方法学质量评估标准 采用Revman5.3.0软件进行文献方法学质量评估，包括随机方法、分配隐藏、盲法、有无退出或访问4 项，A 级为完全满足上述4 项（低度偏倚），B 级为完全满足上述1 项或以上（中度偏倚），C 级为完全不满足上述1 项或以上（重度偏倚）。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane 协会组提供的Revman5.3.0 软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（MD）。各效量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，当各研究间无异质性（P≥0.1，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta 分析；当各研究间存在显著性异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，分析其异质性来源，采用随机效应模型进行Meta 分析；绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到相关文献共计602 篇，排除重复文献、数据不完整或未提供具体研究方法的文献及会议摘要等，最终纳入8 篇文献，8 篇中文，0篇英文，包括488 例患者，其中男337 例，女151 例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的方法学质量评估 8 篇文献有3篇采用随机方法分组，所有文献的分配隐藏和盲法均不清楚，均无退出或失访患者；8 篇文献方法学质量评估均为B 级。见表2。

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 RR 8 项研究[3～10]报道了RR，各文献间无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示IP 方案和EP 方案的RR 差异无统计学意义（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）。见图1。

图1 IP 方案与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌临床有效率meta 分析

2.3.2 DCR 6 项研究[4～8，10]报道了DCR，各文献间无统计学异质性（P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示IP 方案和EP 方案的DCR 差 异 无 统 计 学 意 义（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）。见图2。

图2 IP 方案与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌疾病控制率meta 分析

2.4 不良反应 文献报道的不良反应主要分为血液毒性即骨髓抑制和消化系统毒性反应。消化系统毒性反应主要表现为腹泻。骨髓抑制分为红细胞减少、白细胞减少及血小板减少，主要表现为中性粒细胞减少。

2.4.1 腹泻 8 项研究[3～10]报道了腹泻，各文献间无统计学异质性（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示IP 方案与EP 方案出现腹泻情况比较有统计学差异（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）。见图3。

图3 IP 方案与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌出现腹泻的meta 分析

2.4.2 中性粒细胞减少≥Ⅲ度 5 项研究[3～5，8～9]符合标准，各文献间无异质性（P=0.40，I2=2%），采用固定效应模型做meta 分析，IP 方案与EP方案在出现Ⅲ度及以上中性粒细胞减少患者方面有统计学差异（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01）。见图4。

图4 IP方案与EP方案治疗广泛期小细胞肺癌中性粒细胞减少≥Ⅲ度的meta 分析

2.5 发表偏倚 在IP 与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效倒漏斗图中，以RR 值为横坐标，以SE（log[RR]）为纵坐标，图形基本对称且个点相对集中，表明本次meta 分析受发表偏倚的影响较小，结论可靠。见图5。

图5 近期疗效分析漏斗图

3 讨论

小细胞肺癌是一种具有高度侵袭性的常见恶性肿瘤，虽对放、化疗极为敏感，但往往2 年内复发，5年以上的总生存率仅为3%～8%[11]。EP 方案作为治疗ED-SCLC 的经典方案在应用中尚且存在疗效有限及明显毒副作用的缺点。一项荟萃分析显示，近30 年来的EP 方案未能延长ED-SCLC 患者中位生存期[12]。伊利替康为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抗肿瘤活性强，联合使用铂类具有协同作用，NCCN 指南亦推荐IP 方案作为ED-SCLC 一线治疗方案。

近年来，有关IP 方案与EP 方案的大规模临床试验结论大相径庭。日本等地区开展的临床试验显示伊利替康可提高OS[13～14]。然而，Hanna[15]在澳大利亚及北美人群开展的随机临床Ⅲ期试验结果显示IP 方案与EP 方案相比无明显获益。Zatloukal[16]的一项国际多中心随机Ⅲ期研究（n=407）也未展示出IP方案的优越性。

本Meta 分析结果显示：在疗效方面，IP 方案与EP 方案在治疗初治ED-SCLC 的RR（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）、DCR（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）方面差异无统计学意义。与王琪等[17]Meta 分析评价近期疗效指标结果相一致，表明IP 方案与EP 方案疗效相当，均可作为我国ED-SCLC 一线化疗方案。而另一项对ED-SCLC 患者一线治疗IP 与EP 方案的随机试验的Meta 分析显示[18]，西方患者IP 方案治疗优于EP 方案，IP 方案治 疗 有 显 著 的 生 存 效 益（HR：0.86，95%CI：0.76～0.97）。这可能与伊立替康代谢酶在不同人种体内活性不同有关。不良反应方面，IP 组较EP 组胃肠毒性高，主要表现为腹泻（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）；EP 组血液毒性高，主要表现为中性粒细胞减少（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01），这与大多数临床研究结论[16～17]一致。

本次Meta 分析仍有很多不足之处。首先，本次Meta 分析侧重于近期疗效评估，尚缺乏对远期生存率等的分析；其次，各项研究中患者纳入标准及治疗方案未严格统一，确切的结论仍需要更大规模的随机对照研究证实。尽管有以上局限，本研究证实IP方案与EP 方案对我国ED-SCLC 患者的疗效相似，均对小细胞癌有较好的临床应用价值，临床工作中可根据患者合并的基础疾病针对性选择化疗药物。