难治性肾病综合征患者如何合理使用钙调磷酸酶抑制剂

王伟铭

难治性肾病综合征(NS)是指对糖皮质激素治疗效果不佳或无效的NS者，包括激素抵抗(SR)、激素依赖(SD)和频繁复发(FR)。诊断难治性肾病综合征需同时排除假性的难治，包括诊疗不规范、患者依从性差和存在并发症等。

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)如环孢素 A(CsA)和他克莫司(Tac)通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性。CsA与亲环蛋白结合，Tac与FK506结合蛋白12结合，从而抑制钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性并抑制白细胞介素2的转录；具有阻断synaptopodin去磷酸化的非免疫作用，稳定足细胞骨架从而降低蛋白尿。CNI已广泛的应用于NS的治疗中，尤其在治疗难治性NS中显示出一定疗效，但也存在一定的不良反应及未知的长期结果。正确使用免疫抑制治疗是提高疗效、减少不良反应的关键环节。

超过80%的微小病变肾病患者接受糖皮质激素治疗可获得完全缓解。SR/SD的微小病变肾病患者建议加用口服CNI或静脉注射CTX，对于使用CTX后复发或希望保留生育能力的患者，可考虑CNI 1～2年，后根据血药浓度调整剂量。对于激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率，但复发率较高。对于激素治疗不能应答的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者，KDIGO指南建议首选CsA治疗，如获得完全或部分缓解，建议CsA治疗至少持续12个月， RCT研究证实CsA加小剂量激素治疗FSGS的有效性，尽管复发率较高，但较单纯激素组能获得更高的蛋白尿完全缓解和部分缓解率，以及良好的肾脏预后。Tac具有更强的免疫抑制作用且肾毒性更小、对血压血脂和内皮功能的影响更小。瑞金医院肾脏科RCT研究中FSGS患者随机接受Tac或CTX联合激素治疗，随访12个月时，与CTX组比较，Tac治疗组缓解似乎更快，缓解率更高，Tac在减少蛋白尿，改善血白蛋白和维护肾功能方面与CTX等效。由于遗传性FSGS患者对激素免疫抑制治疗反应较差，但携带特殊突变基因患者(如PLCE1和TRPC6)可能对CNI治疗反应较好。

特发性膜性肾病患者免疫抑制治疗的RCT荟萃分析显示，烷化剂联合激素治疗可显著降低全因死亡率和终末期肾病(ESRD)，增加蛋白尿完全缓解和部分缓解率，而CNI不优于烷化剂。我们前瞻性比较了Tac和CTX联合激素治疗在原发性膜性肾病中的有效性和安全性，尽管前3个月Tac组缓解更快，但随访6个月时与CTX组无显著差异。Tac组患者主要不良反应(包括糖耐量异常、尿路感染和肺炎)的发生率低于CTX组。

除新月体性IgA肾病伴肾功能迅速恶化外，GFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者，KDIGO指南不建议IgA肾病免疫抑制剂治疗。我科的随机对照研究发现激素联合Tac在治疗伴轻中度肾功能不全的 IgA 肾病中有较好的控制蛋白尿作用，且未发现血清肌酐明显上升，但可出现血糖升高，故监测血药浓度很关键。但也有研究指出其短期的降蛋白作用并不能改善IgA肾病患者的远期预后。

CNI在狼疮性肾炎(LN)治疗诱导和维持期均有较好的疗效。瑞金医院肾脏科临床研究显示Tac治疗活动性LN 24周的疗效和安全性与CTX相当，Tac能更快的降蛋白，但对于确定治疗的最佳剂量和持续时间还需要进一步的探索。以Tac为基础的多靶点联合治疗的大型RCT研究，显示低剂量联合MMF(1 g/d)和Tac(4 mg/d)的6个月完全缓解率优于静脉应用CTX。

CNI的主要不良反应包括：感染、血糖升高、高血压、高尿酸血症、多毛等，长期使用可导致肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾小动脉硬化的风险，应警惕肾毒性，用药期间需密切监测CNI血药浓度(诱导治疗期CsA 谷浓度C0 100～200 ng/ml，峰浓度C2 500～800 ng/ml；服药前Tac浓度 5～10 ng/ml)、肾功能。如果血清肌酐较基础值增高>30%或伴肾小管功能异常时，应将CNI剂量减少25%～50%或停药；当肾功能迅速下降、血清肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受CNI治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现肾毒性的组织学依据。

CNI治疗难治性NS的目标是诱导期尽早获得完全缓解或部分缓解，并密切监测药物相关的不良反应。维持期治疗目标是以最小的有效剂量维持疾病的稳定，减少复发和尽量避免不良反应，保护肾功能。临床治疗中除参考指南外，还需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。