摩罗丹治疗慢性萎缩性胃炎疗效的Meta分析

刘 凤 吕 军 白文艳 弓梅芳

中国医科大学航空总医院，北京 100012

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）约占慢性胃炎的10%～30%，是消化内科的常见病、多发病之一。CAG病理以胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体减少为主要特征，可伴有肠化生及异型增生。CAG发生胃癌的风险增加，其癌变率文献报告不一，约占2.0%～13.8%[1]。因此，早期诊断CAG并对其进行合理的随访干预对预防胃癌发生有重要意义。解东媛等研究发现摩罗丹可通过修复萎缩性胃炎大鼠胃黏膜G、D细胞，升高血清胃泌素水平而治疗萎缩性胃炎[2]。一些临床研究也表明摩罗丹可改善CAG患者的症状并对胃黏膜肠化生、异型增生具有逆转作用，且毒副作用少，在治疗CAG方面有独特优势[3-5]。但目前关于摩罗丹治疗CAG尚无Meta分析，因此给循证决策带来一定困难。本文拟基于现有的国内外随机对照试验对其进行Meta分析，旨在为临床合理有效治疗CAG提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以摩罗丹、胃炎、慢性胃炎、萎缩性胃炎为主题和关键词，检索万方数据库（1998年1月～2018年8月，73篇）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（1989年1月～ 2018年8月，49篇）、清华同方中国期刊全文数据库（CNKI，1985年1月～2018年 8月，135篇）。以 Moluodan、gastritis、chronic gastritis、chronic atrophic gastritis为主题和关键词检索Pubmed（1985年1月～2018年8月，1篇）。

表1 纳入研究的基本特征

1.2 文献纳入标准

（1）文献类型：以摩罗丹作为主要干预措施的临床随机对照试验，采用盲法/非盲法。（2）研究对象：纳入明确诊断CAG的患者，排除/不排除重度不典型增生。幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染诊断：胃镜病理诊断或尿素呼气试验诊断。（3）研究类型：目的为比较摩罗丹和西药对照治疗CAG或者摩罗丹联合西药治疗和单纯西药治疗CAG效果的临床研究。（4）报告两组例数，并采取痊愈、显效、有效、无效等疗效指标。

1.3 文献排除标准

（1）采用自身对照的临床试验；（2）研究以评价摩罗丹合并其他药物作为主要干预措施治疗CAG效果的研究；（3）综述、动物实验等非临床研究；（4）病例报道；（5）重复发表的文献仅取一篇，其余排除。

1.4 文献提取及质量评估

由2名研究员共同对查阅的文献进行核对评估以决定是否纳入分析，如果有分歧则通过讨论或者通过第3位研究者协助解决。质量评价：采用修改后Jadad量表进行随机化、盲法、随访三方面评估，1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究。

1.5 统计学分析

采用Review Manager5.3软件进行Meta分析。由于Meta分析仅能进行二分类变量分析。因此，本研究以临床治愈、显效、有效作为有效统计，以无效作为无效统计。对研究进行异质性检验，以P＜0.1为检验水准，当P＜0.1，I2＞50%时提示研究间存在异质性，选择随机效应模型分析，当P＞0.1，提示研究间无异质性，选择固定效应模型分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），95%CI（confidence interval，CI）表示其可信区间，P＜0.05为差异有统计学意义，检验结果在森林图中列出。绘制漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 纳入研究结果

初检得到258篇文献，排除采用自身对照的临床试验、病例报道及重复发表的文献、综述、动物实验等非临床研究，最终纳入12个随机对照试验，11篇为中文文献，1篇为英文文献，其中高质量文献2篇，低质量文献10篇。共纳入受试者1678例，试验组892例，对照组786例。见表1。

3 Meta分析结果

3.1 临床综合疗效比较

共有8例研究报告了临床综合疗效。异质性检验（P=0.97，I2=0）表明所纳入研究无异质性，采用固定效应模型分析，结果（图1）显示OR=3.73，95%CI=（2.55，5.47），整体效果检验Z=6.77，差异有统计学意义（P＜0.05），表明摩罗丹组与对照组相比临床综合疗效更好。以Meta分析结果的试验组与对照组的比值比（OR）为横坐标，以SE logOR为纵坐标绘制漏斗图以评估纳入研究的分布形态，漏斗图形（图2）显示左右对称，考虑纳入的研究可能不存在发表偏倚。

图1 摩罗丹组与对照组治疗CAG临床综合疗效比较

图2 摩罗丹组与对照组治疗CAG临床综合疗效漏斗图

3.2 胃镜检查疗效比较

共有6例研究报告了胃镜检查改变情况，颜莉等的研究结果示摩罗丹组与对照组治疗前后胃镜下黏膜炎症比较均有改善，但摩罗丹组的改善优于对照组，差异有统计学意义。然而，因未能分析出具体有效、无效例数，未纳入Meta分析。唐旭东等、师耀美等研究以胃镜下评分报告结果，但计分方法不统一，无法纳入Meta分析。最终3例研究纳入Meta分析。异质性检验结果（P=0.95，I2=0）表明所纳入研究无明显异质性，采用固定效应模型分析，结果（图 3）显示OR=3.46，95%CI=（1.92，6.25），整体效果检验Z=4.11，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明摩罗丹组较对照组能更好改善CAG患者胃镜下表现。

图3 摩罗丹组与对照组治疗CAG胃镜检查疗效比较

3.3 病理检查疗效比较

共有7例研究报告了胃黏膜组织病理变化，其中5例研究报告了总体病理改善情况，且结果以计数资料表示，纳入Meta分析。异质性检验结果（P=0.41，I2=0）表明所纳入研究无异质性，采用固定效应模型分析，结果（图4）显示OR=4.21，95%CI=（3.07，5.77），整体效果检验Z=8.92，差异有统计学意义（P＜0.05）。这表明摩罗丹组较对照组能更好改善胃黏膜组织的总体病理表现。其余2项研究未报告总体病理改变，未纳入Meta分析。由冯瑞兵[7]进行的研究表明摩罗丹组治疗CAG伴胃黏膜异型增生的受试者异型增生的逆转率和总有效率高于对照组，而唐旭东等的研究也表明摩罗丹组较对照组可改善胃黏膜异型增生的组织病理学评分，差异具有统计学意义。唐旭东等[14]进行的研究还报告了胃黏膜萎缩和肠化生改善率情况，摩罗丹组与对照组比较，差异无统计学意义。

图4 摩罗丹组与对照组治疗CAG总体病理检查疗效比较

3.4 Hp转阴率比较

共有4项研究报告了Hp转阴情况。因冯瑞兵[6]的研究未提供具体的抗Hp治疗方案，故将其排除，余3项研究纳入Meta分析。异质性检验结果（P=0.85，I2=0）表明所纳入研究无异质性，采用固定效应模型分析，结果（图5）显示OR=1.82，95%CI=（0.80，4.16），整体效果检验Z=1.42，无统计学差异（P＞0.05）。表明摩罗丹组与对照组相比对Hp的转阴率无影响。

图5 摩罗丹组与对照组治疗CAG伴Hp感染Hp转阴率比较

3.5 症状改善疗效比较

共有5项研究报告了治疗前后症状变化。李耿、杜爱民等2项研究结果症状改善以消失、缓解计为有效，以症状不变或加重计为无效，结果以计数资料表示，纳入Meta分析。异质性检验结果（P=0.67，I2=0）表明所纳入研究无异质性，采用固定效应模型分析，结果（图 6）显示OR=5.63，95%CI=（3.67，8.65），整体效果检验Z=7.90，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外3项研究[14，16-17]因症状疗效不能转化为二分类计数资料，未纳入Meta分析。师耀美等研究表明摩罗丹组与对照组比较治疗CAG后症状评分分值数下降，2组差异具有统计学意义。何旭东等研究表明摩罗丹组食欲不振、嘈杂、嗳气、恶心症状改善总有效率为75.9%，对照组症状改善总有效率为54.5%，两组比较差异具有统计学意义。上述结果表明摩罗丹组与对照组相比可更好缓解CAG患者总体症状表现。杜爱民等、唐旭东等2项研究报告了单项症状如上腹部疼痛、烧心、嗳气、纳呆改善情况，对此2项研究进行Meta分析。上腹部疼痛改善情况，异质性检验结果（P=0.25，I2=25%）表明所纳入研究无明显异质性，采用固定效应模型分析，结果（图7）显示OR=3.68，95%CI=（1.93，7.05），整体效果检验Z=3.94，差异有统计学意义（P＜0.05）。 烧心改善情况，异质性检验结果（P=0.006，I2=87%）表明所纳入研究具有明显异质性，采用随机效应模型分析，结果（图8）显示OR=2.85，95%CI=（0.59，13.81），整体效果检验Z=1.30，差异无统计学意义（P＞0.05）。嗳气改善情况，异质性检验结果（P=0.08，I2=68%）表明所纳入研究有异质性，采用随机效应模型分析，结果（图9）显示OR=3.30，95%CI=（1.11，9.82），整体效果检验Z=2.15，差异有统计学意义（P＜0.05）。纳呆改善情况：异质性检验结果（P=0.28，I2=14%）表明所纳入研究无异质性，采用固定效应模型分析，结果（图10）显示OR=2.58，95%CI=（1.13，5.88），整体效果检验Z=2.26，差异有统计学意义（P＜0.05）。上述研究表明摩罗丹组较对照组改善CAG患者上腹部疼痛、嗳气、纳呆症状效果更好。仅有1项研究[9]对症状复发进行了报告，摩罗丹组复发率11.4%，对照组复发率32.0%，差异有统计学意义。

图6 摩罗丹组与对照组治疗CAG症状改善比较

图7 摩罗丹组与对照组治疗CAG上腹部疼痛改善情况比较

图8 摩罗丹组与对照组治疗CAG烧心改善情况比较

图9 摩罗丹组与对照组治疗CAG嗳气改善情况比较

图10 摩罗丹组与对照组治疗CAG纳呆改善情况比较

3.6 不良反应

共有 4项研究[7-8，12，14]描述了不良反应，其中 3项研究[7-8，12]未发现入选病例服药后有明显不良反应。唐旭东等研究虽然报告了药品不良事件和严重不良事件，但最终判定与药物无关。

3.7 表皮生长因子

表皮生长因子及其受体通路是胃癌的主要激活通路，颜莉等的研究结果证实摩罗丹组可以显著减低CAG患者的表皮生长因子（EGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达。

4 讨论

研究表明，胃癌的形成是由多因素参与的复杂过程，一般会经历正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌[18]。在慢性炎症向胃癌的进程中，化生、萎缩及异型增生常被视为胃癌前状态。轻度异型增生经药物治疗常可逆转，但中、重度异型增生，经药物治疗不能逆转者，需要在胃镜下行黏膜下剥离术[19]。因此，早期诊断及治疗CAG，延缓或阻滞病变的进展，降低癌变风险，成为研究热点。CAG属中医学“胃脘痛”“痞满”等病证范畴，由于其病程长，反复发作，往往表现为本虚标实，虚实夹杂[20]。由于中医药的整体治疗优势，采用中医药治疗CAG逐渐引起人们重视。摩罗丹由三七、茵陈、川芎、延胡索、鸡内金等18味药组成，其中三七具有止血、减轻胃黏膜炎症作用，茵陈具有利胆作用，而鸡内金可增加胃液分泌，促进胃排空，防止胆汁反流，川芎、延胡索具有行气止痛作用，多味药联合，可起到和胃降逆、健脾消胀、通络定痛、标本兼治作用[21]。此次针对摩罗丹治疗CAG疗效的Meta分析结果显示：摩罗丹组与对照组相比，在临床综合疗效、胃镜检查改善、胃黏膜组织病理总体改善、异型增生改善、症状总体改善方面显示出良好的疗效，在改善CAG患者上腹部疼痛、嗳气、纳呆症状方面也优于对照组，且无明显不良药物反应，初步证明摩罗丹治疗CAG安全有效。然而唐旭东等进行的多中心随机双盲对照研究表明摩罗丹组与对照组相比在胃黏膜萎缩和肠化生改善方面无统计学差异，这与其他应用摩罗丹治疗CAG受试者自身前后萎缩、肠化生病理得到改善的研究结果不同，可能与研究的人群、样本量、组织学分类、药物、剂量、疗程不同等有关，由此带来的争议尚需更多高质量的随机对照研究来补充以作进一步的分析。

本研究由于纳入文献的方法学质量评价普遍偏低，多项研究在随机方法的描述上过于简单，部分研究胃镜检查前后未使用标记法保证在同一部位取材、研究中用药剂量、方案、疗程的差异、相关疗效观察指标的判定的主观性，均可能对结果产生影响，使本研究得到的结论具有一定局限性。