他汀类药物肝脏安全性的研究进展

赵丽艳 赵忠鹏 程艳芹 李明春

随着他汀类药物在临床上的广泛使用，他汀类药物的安全性问题也一直备受关注，最常见的问题是血清转氨酶的升高。本文总结了他汀类药物肝脏安全性相关研究进展，为临床正确认识他汀类药物肝脏安全性及合理用药提供参考。

他汀类药物，全称3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，是现阶段最有效的降脂药物，可显著减少心血管事件或冠心病病死率。目前国内常见的他汀类药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。此类药物的作用机制是通过竞争性抑制HMG-CoA 还原酶，来阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，减少细胞内胆固醇合成。近年来，他汀类药物的多效性引起了人们的关注。除了抑制动脉粥样硬化与血栓形成，还具有缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症、抗肿瘤、抗老年痴呆、抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫调节等作用[1-2]。他汀类药物对肝脏作用的研究数据亦不断的发生更新和变化，本文对近期此方面相关研究进行综述，以求对他汀类药物对肝脏的作用能有正确认识，以降低患者心血管事件的风险及药物不良反应(ADR)。

一、他汀类药物的安全性

他汀类药物的常见不良反应与用药剂量密切相关，主要需要警惕肌病和肝脏不良反应，其他还有胃肠道反应、皮肤潮红、头痛等，多在治疗早期发生[3-4]。美国FDA在2014年基于美国国家脂质协会(National Lipid Association, NLA)对他汀安全性的评估结果、GREACE-肝功能亚组临床数据等宣布，服用他汀类药物无需再常规监测肝功。对于其预后，研究显示约70%无需停药或减量，转氨酶会自行降至正常，其余小部分患者会随着服药剂量的减少而恢复正常。研究发现他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万/年，与普通人群相当。在慢性肝病患者中，因肝功能较差，药物清除率下降，导致他汀类药物的血药浓度增高，加之他汀类药物本身的潜在肝损害作用，使临床医生在慢性肝病患者中较少应用此类药物[5-6]。Eslami等[7]的荟萃分析显示，他汀类药物似乎可以改善NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者的血清转氨酶水平和肝脏的超声学表现。Avins等[8]对93 106例慢性肝病(NAFLD、HCV、HBV等各种慢性肝病)患者进行的回顾性队列研究，结果显示洛伐他汀不仅不增加肝脏的毒性作用，且对肝脏功能有一定的保护作用。以上事例说明他汀类药物的安全性问题不明显。表1是主要他汀类药物的肝脏安全性描述及代谢排泄情况。

二、他汀类药物对肝病患者的作用

一项纳入9 135例HCV和29 8761例HBV患者的队列研究显示，应用他汀类药物，可明显降低病毒性肝炎患者发生肝硬化的风险，亦降低肝硬化失代偿期的发生风险，且应用剂量越大，其效果越好[9]。对于NAFLD患者，一项包含1 201例患者的队列研究，显示他汀类药物可使NAFLD患者发生肝纤维化进展的风险降低约40%[10]。另有一项较少样本的队列研究，对68例NAFLD患者进行了10～16年的随访，发现应用他汀类药物组仅有4例(24%)患者发生了肝纤维化进展，而在对照组有23例(45%)发生了肝纤维化进展。上述实验多数为大样本的队列研究，质量较高，均提示了他汀类药物可降低肝炎向肝硬化进展的风险。一项由Onofrei等[11]进行的队列研究，研究对象为40 512例因HCV所致的代偿期肝硬化患者，其中98%为男性，平均年龄为56岁，2 802例患者应用他汀类药物。按照倾向得分对他汀类药物使用者和非使用者进行匹配，发现使用他汀类药物的患者失代偿期肝硬化发病率和死亡率显著降低。

三、他汀类药物对肝癌患者的作用

Graf等[12]实施的一项包括131例肝癌患者的随机对照试验，试验组给予肝动脉化疗栓塞术及辛伐他汀治疗，对照组仅给予肝动脉化疗栓塞术，随访5年，结果显示试验组平均生存期为20.9个月，对照组为12个月，P<0.001。中国台湾地区的一项观察性研究报告了类似的数据，20 200例接受姑息治疗的肝癌患者，中位随访时间为1.66年。其中应用他汀类药物治疗组与单独的姑息治疗组相比，肝细胞癌的相关死亡风险明显降低[13-14]。美国的一项包含1 036例早期肝癌患者的观察性研究显示他汀类药物可明显延长患者的生存期(23.9年和18.9年，P=0．047)，但调整其他混杂因素和时间偏倚后，显示他汀类药物并未延长患者的生存时间。他汀类药物延长肝癌患者寿命的机制尚不清楚，考虑可能与其潜在的抗肿瘤作用，从而抑制肿瘤的进展相关。其通过HMG-CoA还原酶的竞争性抑制，阻断HMG-CoA转化为甲羟戊酸，从而抑制甲羟戊酸通路的下游产物，包括类异戊二烯化合物的生成，这可以防止翻译后的Ras/Rllo超级家族的异戊烯基化的小分子G蛋白的产生，其是细胞生长、分化和生存的重要介质。它们还通过调节Raf/丝裂原活化蛋白激酶。细胞外信号调节激酶(MEK-ERK)发挥促凋亡作用。他汀类药物抑制蛋白酶体通路的激活，限制了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27蛋白的分解，从而使这些分子发挥其生长抑制作用[15-16]。

表1 说明书及药典中的他汀类药物肝脏相关描述

注：内容来源于《新编药物学》(17版)、《中华人民共和国药典临床用药须知》(2015年版)。

四、总结

由以上综述可看出，他汀类药物除对肝脏无症状性孤立性血清转氨酶水平升高外，对肝脏具有良好安全性，肝损害的发生率极低。目前已有较多研究显示他汀类药物可以阻止或延缓肝脏疾病的进展，延长存活率，对肝炎、肝硬化及肝癌均可能有较重要的作用。其相应的作用机制均尚未完全清楚，主要与其抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫调节和抗病毒的作用有关[17]。但目前的相关研究主要为观察性研究，且对其是否能够减少肝硬化的并发症及延长肝癌患者的生存时间尚无定论，因此要想将他汀类药物作为慢性肝病的基础用药，相应的临床疗效仍需要更多相关的高质量、大样本前瞻性随机对照试验来进一步证实。医师应根据患者具体情况进行个体化药物治疗，注意不同他汀类药物的代谢差异，选择正确的药物及正确的剂量。药师也要注意药物之间的相互作用，避免或减少ADR的发生。