TACE术后口服索菲拉尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效观察及安全性评价

胡其艳 易铁男

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的肝脏原发肿瘤，其发病率在世界范围内呈现逐年递增的趋势，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第3位，仅次于胃癌和食管癌。病理学研究显示，活动性炎症和氧化性损伤是导致肝癌的主要原因[1]。肝细胞癌前期病灶隐匿，不宜被发现，待表征出临床症状时，患者已多处于肿瘤发展的中晚期，早已失去手术治疗的最佳机会，仅有不到1/5的患者适于手术[2]。肝动脉栓塞化疗术(TACE)临床上多被用于不能进行手术的中晚期肝癌患者，可有效抑制肿瘤细胞血管浸润及肝外转移，被公认为重要的姑息疗法[2]。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，既能通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通路中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖，又可以靶向作用于VEGFR2/3和血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应，并且还能诱导肝癌细胞凋亡[3]，因而对延长肝癌患者疾病进展时间和生存期具有重要意义。本研究拟以我院收治的79例中晚期肝细胞癌患者作为研究对象，探讨TACE术后口服索拉菲尼的临床疗效及安全性，现进行如下报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将于我院进行治疗的78例中晚期HCC患者(2014年4月至2016年10月)作为此次研究的对象，患者均经CT、病理及细胞学检查并结合临床诊断等符合原发性肝细胞癌临床诊断与分期标准[4]。入组标准：①Child-pugh分级均为A级和B级。②KPS评分60分以上，预计生存周期3月以上。③无TACE手术禁忌证，主要器官功能无明显障碍。排除标准：①严重黄疸、大量腹水者。②严重肝肾功能不全或重度肝硬化者。③门静脉主干完全阻塞者。④伴有远处转移者。将上述患者随机分为2组，各39例。对照组男/女为25/14，平均年龄(53.2±4.5)岁，AFP平均水平(853±245)ng/ml，Child-pugh分级：A级30例、B级9例，行单纯TACE手术。研究组男/女为27/12，平均年龄(53.5±4.2)岁，AFP平均水平(874±255)ng/ml，Child-pugh分级：A级29例、B级10例，行TACE联合索拉菲尼治疗。

1.2 方法

对照组患者单独行TACE，采用Seldinger法经皮股动脉行穿刺，将导管置于肝总动脉后注入DSA进行造影观察，了解病灶性质、肿瘤与静脉属支的关系、供血动脉等。然后将导管送入靶血管，之后注入化疗药物预混液，直达栓塞瘤灶。预混液由阿霉素40 mg与超液化碘油配伍成混合制剂5～10 ml。必要时，可通过使用明胶海绵颗粒实施动脉栓塞。预混液剂量亦可根据患者实际病情进行动态调整。术后常规抗菌输液3～5 d，根据情况不同给予保肝、抑酸保护胃黏膜、止血、止吐等。待治疗4周后，复查TACE治疗情况，如需要，可再次行TACE治疗。研究组在对照组基础上，于TACE术后1周口服索拉菲尼(德国拜耳制药，20131118，0.2 g/片)0.4 g，2次/天，服药时间至再次行TACE术前一天停止。期间应根据患者耐受情况及不良反应状态对药物剂量及停药时间进行动态调整。

1.3 观察指标与疗效判定[5]

(1)比较2组患者治疗前后血清相关指标：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、缺氧诱导因子(HIF-1α)、血清血管内皮生长因子(VEGF)及胆甲胎蛋白(AFB)。分别于空腹下抽取静脉血10 ml，离心后备用。采用ELISA法检测上述指标，试剂盒购于南京建成生物工程研究所，按说明书指导操作。(2)疗效可分为完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径较原来缩小1/3；疾病进展(PD)：基础病灶长径较原来增加1/5或出现新病灶；病变稳定(SD)：基础病灶长径缩小但是未达到PR或虽有增加但未达到PD水平；客观有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。(3)生存质量采用Karnofsky进行评定，总分100分，得分越高，生存质量越高。以卡氏评分对患者生活质量进行判定，其中改善为得分≥80 分，稳定为评分60～80，恶化为得分<60分。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 治疗前后血清相关指标变化比较

2组患者治疗后血清ALT、AST、HIF-1α、VEGF和AFP等指标较治疗前均显著改善(P<0.05)，且研究组较对照组下降更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后患者血清相关指标比较

注：*为与治疗前比较，P<0.05；#为与对照组比较，P<0.05。

2.2 临床疗效及生存质量比较

治疗后，研究组患者的ORR及DCR显著优于对照组(P<0.05)，且2组生活质量改善率分别为66.7%和30.8%，组间对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患者临床疗效及生活质量比较(例，%)

2.3 不良反应情况比较

治疗过程中，对照组共发生腹痛反应20例(51.3%)、高血压7例(17.9%)、发热18例(46.1%)、骨髓抑制5例(12.8%)、恶心呕吐16例(41.0%)，手足综合征3例(7.7%)，其他6例(15.4%)；而研究组发生腹痛反应18例(46.1%)、高血压8例(20.5%)、发热20例(51.3%)、骨髓抑制4例(10.3%)、恶心呕吐17例(43.6%)，手足综合征2例(5.1%)，其他4例(10.3%)。2组患者不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。不良反应经对症治疗后均有所缓解。

3 讨论

肝细胞癌早期患者可采取的治愈性手段包括手术切除、肝移植和经皮局部消融等，但对于中晚期的肝癌患者，由于已错过最佳治疗时期，且随着病情恶化，无手术指征，只能采取非手术的方式进行保守治疗，其中经导管肝动脉栓塞(TACE)疗法已被公认为治疗中晚期肝癌的一种重要姑息疗法，甚至被认为是非手术疗法中的首选方案[6]。

肝癌血供主要源于肝动脉；而正常肝组织血供的3/4源于门静脉，肝动脉血供仅占1/4～1/3。栓塞肝动脉可以阻断肿瘤的血供，控制肿瘤的生长，使肿瘤坏死缩小，而对正常肝组织影响小。此外，栓塞剂中携带的化疗药物、放射性物质同时具有化学治疗、放射治疗等作用，因而TACE具有阻断肿瘤血供和直接杀伤肿瘤细胞的双重作用[7]。但由于存在肿瘤扩散及耐药等因素，TACE术后不能完全杀死和抑制肿瘤的生长，依然存在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的风险，患者的远期生存率依然不理想，因而TACE术后仍需联合其它治疗以改善患者预后，提高患者生存率[8]。

近年来，在对肝癌发生、发展过程的研究中，有关分子调控机制方面取得了较大的进展。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，能够抑制多种与肝癌相关的信号通路，尤其是Raf/MEK/ERK通路，通过抑制Raf激酶和不同种类的酪氨酸激酶，减少血管新生和减缓细胞增殖发挥作用。国外研究显示，索拉非尼能对于提高肝细胞癌患者总体生存期具有意义，且患者表现出良好的药物耐受性[9]。多个国际权威指南推荐索拉菲尼为晚期肝细胞癌的标准治疗，并指出索拉菲尼抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，姑息手术后早期应用索拉菲尼有可能延缓肿瘤复发[10]。索拉非尼属于一类口服多激酶抑制剂，是一种小分子多靶点靶向治疗药物，具有双重抗肿瘤的效果，既可以直接作用Ras/Raf/MEKUERK信号通路起到抑制作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖，也可以能够抑制新生血管生成有关的相关受体活性，可抑制VEGF及其他细胞炎性因子的分泌，从而阻断肿瘤新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的作用。TACE术后连用索拉菲尼，能够有效降低TACE术后所引起的肿瘤复发、转移等风险，一定程度上具有协同抗肿瘤作用[11-12]。

本研究中，研究组在对照组单一行TACE的基础上口服索拉菲尼，结果显示，治疗后，研究组血清ALT、AST、HIF-1α、VEGF和AFP等指标分别为44.9±23.1(U/L)、43.2±5.3(U/L)、18.3±282(μmol/L)、141.5±22.8(ng/mL)和142.1±44.3(ng/mL)，与对照组相比，统计学差异显著(P<0.05)；而研究组患者的ORR及DCR明显高于对照组(P<0.05)，且生活质量改善率显著优于对照组，差异具统计学意义(P<0.05)。不良反应发生率方面2组比较无统计差异(P>0.05)，经对症治疗后均有所缓解。

综上所述，TACE术后口服索拉菲尼治疗中晚期肝细胞癌，近期疗效明显，有助于提高患者生存质量 ，且无严重不良反应。