Semaglutide治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

魏恂，高珊

（1.德阳市人民医院药剂科，四川 德阳 618000； 2.西南医科大学药学院，四川 泸州 646000）

0 引言

2型糖尿病是指胰岛素分泌不足或相对不足伴胰岛素抵抗，出现糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱以及出现各种慢性并发症的慢性代谢障碍性疾病[1]，随着生活条件的提高，全世界患病人数，已经超过3.47亿[2]。因此，世界各地的学者都纷纷研究可治疗2型糖尿病的药物，其中以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为代表的胃肠激素多肽样药物有效的降低血糖，GLP-1是由大肠及小肠黏膜L细胞分泌的肠促胰岛素且是其中发挥重要作用的肽类激素，在与广泛分布的GLP-1受体结合后，其不仅能促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌[3]，还可抑制β胰岛细胞凋亡和延缓胃排空时间和增加饱腹感、促进增殖等[4]。其中Semaglutide的注射液是FDA于2017年12月5日被批准上市的GLP-1的类似物，为进一步评价该药的临床效果，从而为临床提供循证参考，因此本研究拟采用 Meta分析的方法评价Semaglutide治疗2型糖尿病的有效性和安全性，以期为Semaglutide在临床的应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准研究

1.1.1 纳入标准

（1）所有纳入研究必须为随机对照试验(random controlled trial，RCT)，中英文不限；（2）研究对象为年龄大于等于18岁，并且符合糖尿病诊断标准美国糖尿病协会(ADA)或WHO诊断标准的T2DM 患者；（3）干预措施为给予Semaglutide，对照组措施:其他降糖药或者安慰剂；（4）结局指标至少有下列其中一项:糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后两小时血糖（2hFPG）、不良反应事件、体重变化；（5）疗程大于和等于12周。

1.1.2 排除标准

（1）非RCT试验；（2）未提供相关的结局指标。

1.2 检索策略

两名研究人员分别在维普、中国知网、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、Cochrane library中检索所有符合纳入标准的随机对照试验，同时手工检索纳入研究的参考文献，检索截止时间为2019年2月，文献检索仅限中英文。英 文 以 Semaglutide、T2DM、Type 2 diabetes、Randomized controlled trial。中文以索马鲁肽、2型糖尿病、随机对照实验为检索词。

1.3 数据提取和质量评价

由两位研究者独立对符合纳入标准的文献进行评价和资料提取,若有分歧再由第三位评价者来判定。文献质量按Jadad评分量表进行评价:（1）随机分配方法；（2）是否做到分配隐藏；（3）是否实施盲法；（4）是否存在不完整资料；（5）是否存在选择性报道结果。

1.4 统计方法

采用Cochrane协作网提供的Rev-Man5.3软件进行Meta分析，以Meta分析的森林图呈现，对纳入研究进行χ2检验和I2检验评价研究对象间的异质性，若P＜0.1，I2＜50%，说明异质性的可能性较小，则采用固定效应模型反之则采用随机效应模型。若为连续性变量结果采用均数差(MD)表示效应量，分类资料则采用比值比(OR)或危险比(RR)表示效应量，区间估计采用95%可信区间(95%CI)。

2 结果

2.1 文献筛选结果与基本特征

在数据库和手工检索共检索到457篇文献，在经过初步阅读标题和摘要后得到320篇文献，然后阅读全文后，在根据纳入和排除标准最后得到11篇文献，共有9519例T2DM患者，具体筛选文献见图1，纳入的文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的11篇文献[5-15]中，Jadad评分7分有7篇，5分的有4篇，纳入的研究属于评分较高，属于高质量研究，纳入的研究的质量评价如下表2和偏倚风险评价见图2。

2.3 meta分析结果

2.3.1 糖化血红蛋白（HbA1c）

与安慰剂对照，Semaglutide显著降低了 HbAlc的 水 平 [MD=-1.33，95%CI（-1.64，-1.02），P＜0.00001]（ 图 3）， 进 一 步 按 剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低 了 HbAlc1.15%[95%(-1.67，-0.63)，P＜0.00001]，1.0mg的 Semaglutide降 低 了HbAlc1.46%[95%(-1.87，-1.06)，P＜0.00001]。在与阳性对照药物比较时，Semaglutide显著降低 了 HbAlc的 水 平 [MD=-0.85，95%CI（-1.06，-0.64），P＜0.00001]（ 图 4）， 进 一 步 按 剂 量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbAlc0.74%[95%(-1.03，-0.46)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了HbAlc 0.94%[95%(-1.24，-0.64)，P＜0.00001]。 显 示 了 Semaglutide降 低HbAlc1的效用优于阳性药物和安慰剂。

图2 纳入研究的风险偏倚比例图

表1 纳入研究基本特征(MEAN±SD)

表2 纳入研究质量评价表

2.3.2 降低了HbA1c达到小于7%

与安慰剂对照中，Semaglutide在降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于安慰剂组[RR=4.01，95%CI（2.84，5.66），P＜0.00001]， 进 一 步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于对照组 [RR=4.02，95%(2.09，7.75)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于对照组[RR=4.08，95%(2.41，6.91，P＜0.00001]。在与阳性对照药物比较时，Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于阳性对照组[RR=1.73，95%CI（1.46，2.04），P＜0.00001]，进一步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于阳性组[RR=1.76，95%(1.43，2.16)，P＜0.00001]，1.0mg的 Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者数目优于阳性组[RR=1.71，95%(1.33，2.18)，P＜0.0001]。显示了Semaglutide降低了HbA1c达到小于7%的患者优于安慰剂和阳性对照药物。见图5、图6。

2.3.3 空腹血糖（FPG）

与安慰剂对照，Semaglutide显著降低了FPG的 水 平 [MD=-1.90，95%CI（-2.46，-1.34），P＜0.00001]，进一步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降 低 了FPG1.51%[95%(-2.30，-0.73)，P=0.0002]，1.0mg的 Semaglutide降 低了FPG2.17%[95%(-2.95，-1.39)，P＜0.00001]。 在与阳性对照药物比较时，Semaglutide显著降低了FPG的 水 平 [MD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.48），P＜0.0001]，进一步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降 低 了FPG0.7%[95%(-1.44，-0.04)，P=0.06]，1.0mg的 Semaglutide降 低 了FPG1.11%[95%(-1.68，-0.55)，P=0.0001]。显示了Semaglutide降低FPG的效用优于阳性药物和安慰剂。见图7、图8。

图3 Semaglutide与安慰剂组比较对 HbA1c影响的Meta分析

图4 Semaglutide与阳性对照组比较对 HbA1c影响的Meta分析

图5 Semaglutide与安慰剂组比较对降低了HbA1c达到小于7%影响的Meta分析

2.3.4 体重变化

与安慰剂对照，Semaglutide显著降低了患者 体 重 [MD=-3.72，95%CI（-4.43，3.00），P＜0.00001]，进一步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低了患者体重2.78千克[95%(-3.20，-2.35)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了患者体重4.38千克[95%(-4.84，-3.93)，P＜0.00001]。在与阳性对照药物比较时，Semaglutide显著降低了患者体重的水平[MD=-3.12，95%CI（-3.67，-2.57），P＜0.00001]， 进一步按剂量进行亚组分析，0.5mg的Semaglutide降低了患者体重2.12千克[95%(-2.53，-1.88)，P＜0.00001]，1.0mg的Semaglutide降低了患者体重 3.85千 克 [95%(-4.19，-3.51)，P＜0.00001]。显示了Semaglutide降低患者体重的效应优于阳性药物和安慰剂。见图9、图10。

2.3.5 总不良反应事件

图6 Semaglutide与阳性对照组比较对降低了HbA1c达到小于7%影响的Meta分析

图7 Semaglutide与安慰剂组比较对FPG影响的Meta分析

图8 Semaglutide与阳性对照组组比较对FPG影响的Meta分析

与所有对照组相比较，Semaglutide的不良事件发生率与对照组 [RR 1.06, 95% CI (1.02, 1.11),P＜0.0001]有统计学差异，其不良反应发生率高于对照组，其中与安慰剂对照，使用Semaglutide的患者发生不良反应事件 [RR=1.03，95%CI（0.98，1.09），P=0.21]的差异无统计学意义。在与阳性对照药物比较时，使用Semaglutide的患者不良反应发生有统计学差异[RR=1.07，95%CI（1.01，1.12），P=0.01]，进一步按剂量进行亚组分析，使用0.5mg的Semaglutide的患者不良反应事件发生无显著性差 异 [RR=1.05，95%(1.00，1.13)，P=0.004]， 使用1.0mg的Semaglutide的患者发生不良反应事件[RR=1.09，95%(1.04，1.14)，P=0.0007]差异有统计学意义。见图11、图12。

2.3.6 严重不良反应

与所有对照组相比较，Semaglutide的不良事件发生率[RR=0.94，95% CI(0.86,1.02), P=0.11]差异无统计学意义，其中与安慰剂对照，使用Semaglutide发生严重不良反应事件的患者[RR=0.93，95%CI（0.83，0.99），P=0.03]差异有统计学意义。在与阳性对照药物比较时，使用Semaglutide发生严重不良反应事件的患者[RR=1.08，95%CI（0.90，1.31），P=0.41]差异无统计学意义。使用Semaglutide的患者发生严重不良反应发生率与所有对照组相比差异无统计学意义。见图13、图14。

图9 Semaglutide与安慰剂组比较对体重影响的Meta分析

图10 Semaglutide与阳性对照组比较对体重影响的Meta分析

图11 Semaglutide与安慰剂组比不良反应事件发生率的Meta分析

2.3.7 低血糖事件

与所有对照组相比较，Semaglutide的不良事件发生率[RR=0.93,95%CI(0.74,1.16),p=0.50]差异无统计学意义，其中与安慰剂对照，使用Semaglutide的低血糖事件[RR=1.09，95%CI（0.93，1.28），P=0.28]差异无统计学意义，进一步按剂量进行亚组分析，差异无统计学意义。在与阳性对照药物比较，使用Semaglutide发生低 血 糖 事 件 [RR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P=0.006]差异有统计学意义，进一步按剂量进行亚组分析，使用0.5mg的Semaglutide发生低血糖事件低[RR=0.55，95%(0.35，0.87)，P=0.01]，使用1.0mg的Semaglutide发生低血糖事件[RR=0.78，95%(0.57，1.06)，P=0.12]，差异无统计学意义。Semaglutide发生低血糖反应发生率与对照组相比，与安慰剂相比，差异无统计学意义；与阳性药物相比，Semaglutide发生低血糖反应发生率低。见图15、图16。

图12 Semaglutide与阳性对照组比不良反应事件发生率的Meta分析

图13 Semaglutide与安慰剂组比严重不良反应事件发生率的Meta分析

图14 Semaglutide与安慰剂组比严重不良反应事件发生率的Meta分析

3 讨论

根据国际糖尿病联盟（IDF）最新报告，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿[16]。Semaglutide可选择性结合并激活GLP-1受体，Semaglutide 不仅通过刺激胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌从而降低血糖还可降低患者体重[17]，在本次Meta分析结果也显示，Semaglutide不仅可以减低HbA1c和FPG，还可有效降低体重，给肥胖的T2DM的患者带来了新的选择。

本次研究纳入的11篇文献[5-15]，Jadad评分都在5分以上，纳入研究都为英文，质量较高。在有效性评价中，与安慰剂和阳性对照药物相比，Semaglutide更能显著性降低HbA1c和FPG，且使用Semaglutide降低HbA1c达到小于7%的患者数目更多。同样，Semaglutide在降低体重方面优于安慰剂和对照组。在进一步进行亚组分析中显示1.0mg的Semaglutide在降低HbA1c、FPG和体重方面优于0.5mg的Semaglutide，因此随着Semaglutide的剂量增加，其效用更强。在安全性评价中，使用Semaglutide的患者发生不良反应与安慰剂相比有统计学差异，其不良反应发生率高于对照组，Semaglutide与所有对照组相比严重不良反应事件发生率无统计学意义。Semaglutide的低血糖反应与所有对照组相比低血糖事件发生率无统计学意义

本次系统评价的局限性:虽然本研究的研究质量都较高，但仍存在纳入文献较少的问题，需开展更多大样本量的研究来后进一步进行论证比较Semaglutide与其他降血糖药比较的有效性和安全性。

综上所述，Semaglutide作为GLP-1的类似物，不仅可有效降低血糖还可减少患者的体重，低血糖事件的发生率和不良反应事件发生率低,对于肥胖的2型糖尿病患者提供了新的选择。

图15 Semaglutide与安慰剂组比低血糖事件发生率的Meta分析

图16 Semaglutide与阳性对照组比低血糖事件发生率的Meta分析