保留乳头乳晕乳房切除术治疗乳腺癌的安全性研究

沈浩元， 邓春燕， 韩运涛， 张小莉， 彭东杰， 徐元兵， 余幼林， 彭湃， 胡超华

乳腺外科发展经历了100多年历史。1894年，Halsted率先报道了乳腺癌标准根治术[1]。此后乳腺癌的治疗经历了改良根治术，保留胸大、小肌的改良根治术，保乳术，保留皮肤的全乳切除术等一系列术式的演变发展。1998年，Verheyden[2]首次报道了保留乳头乳晕的乳房切除术。乳腺癌的保乳手术不断被医生及患者接受，对于那些不能保乳的患者，乳房切除术后乳房重建的比例也在不断上升。保留乳头乳晕的乳房切除术(nipple-sparing mastectomy，NSM)术后的乳房重建因保留了乳头乳晕，使患者获得了更好的美容效果。我国目前尚缺少NSM大规模临床研究，关于NSM肿瘤切除安全性一直存在争论， NSM病例的选择标准没有统一，关于NSM手术技巧更是报道较少。本研究通过总结乳腺癌行NSM的临床特征及手术技巧，以期为NSM的开展提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年5月至2017年7月，武汉科技大学附属孝感医院行NSM乳腺癌女性患者69例，年龄26～48岁，中位年龄38岁；绝经前63例，绝经后6例。有乳腺癌家族史18例，无家族史51例。肿块边缘距乳晕边缘最短距离≥2 cm 57例，<2 cm 12例，平均3.4 cm；肿块直径>2 cm 30例，≤2 cm 39例，平均2.6 cm。病理类型：浸润性导管癌36例，浸润性导管癌伴导管原位癌33例；病理分期Ⅰ期30例，Ⅱ期39例。脉管癌栓21例；腋窝淋巴结转移30例；组织学分级Ⅰ级12例，Ⅱ级42例，Ⅲ级15例。分子分型Luminal A型36例，Luminal B型24例，HER2阳性型6例，三阴性型3例。Ki-67阳性细胞数≤20% 42例，>20% 27例。

1.2 手术方法

69例患者术前均行乳腺彩超、钼靶检查，必要时行乳腺MRI检查评估病灶是否适合保乳及保留乳头乳晕的条件：① 乳头外观无肿瘤侵犯；② 肿块边缘距乳晕边缘最短距离>2 cm，部分肿块较小者可放宽到边缘距乳晕边缘最短距离>1 cm；③ 肿瘤最大径<3 cm，对于乳房较大，肿块距离乳头较远者可适当放宽。切口设计原则：① 须将活检针道包括在切除范围内；② 切口尽量在肿块所在位置，如肿块位于内上、内下象限且肿块表面皮肤无侵犯，可取外侧放射状切口(图1)或乳房下皱褶或外侧皱褶切口；③ 对于乳房体积中等或偏小者可取乳房外侧放射状切口；④ 乳房体积较大且乳晕较大者可取部分乳晕加外侧放射状切口(图2)；⑤ 乳房体积较小可取更隐蔽的乳房下皱褶或外侧皱褶切口(图3)。乳头乳晕区操作时采用锐性分离，术中尽可能将乳头乳晕下腺体切除，同时取乳头乳晕下方组织多点送术中冰冻，冰冻切片提示无癌细胞累及则可行NSM，否则切除乳头乳晕。除保留乳头乳晕复合体外，手术切除范围与改良根治术一致。腋窝另取切口行前哨淋巴结活检，前哨淋巴结阳性则行腋窝淋巴结清扫术，前哨淋巴结阴性则不清扫腋窝淋巴结。69例患者均行扩张器后假体植入乳房重建术或背阔肌皮瓣乳房重建术。

1.3 术后治疗

术后全身治疗或局部放疗原则同乳腺癌改良根治术。观察患者局部复发、淋巴结转移和全身转移情况。

2 结果

69例患者术中冰冻发现乳头下方腺体癌累及6例，改传统手术方式，不再保留乳头乳晕。另63例均顺利完成NSM。18例术后发生乳头部分表皮坏死，3～6周愈合，其中乳房外侧放射状切口、部分乳晕加外侧放射状切口、乳房下皱褶或外侧皱褶切口发生乳头表皮坏死率分别为16.00%(4/25)、42.86%(9/21)、29.41%(5/17)。本组无乳头全层坏死、皮瓣缺血坏死、皮下积液等并发症发生。6例乳头下方腺体癌累及者，均为年龄<35岁，肿瘤直径≥2 cm，有脉管癌栓，腋窝淋巴结转移及伴有导管内癌成分。63例患者术后随访8～62个月，中位随访26个月，均未出现局部复发或全身转移。

图1 乳房外侧放射状切口

图2 部分乳晕加外侧放射状切口

图3 乳房下皱襞外侧皱襞切口

3 讨论

NSM术式开展的前提是确保肿瘤完全切除。Huang等[3]对8篇文献共计4 347例乳腺癌患者行Meta分析，发现乳腺癌乳头侵犯概率为9.5%～24.6%，部分研究中包含了乳头侵犯者，除去这部分，乳腺癌发生乳头侵犯概率可降到7%。Shimo等[4]回顾研究425例行NSM乳腺癌患者，中位随访46.8个月，术后局部复发率5.8%(25/425)，与同期传统根治性乳房切除术局部复发率5.6%(49/878)比，差异无统计学意义(P>0.05)，而NSM乳头局部复发率仅2.3%(10/425)。Cruz等[5]统计20项研究5 594例乳腺癌患者资料进行Meta分析，比较NSM、保留皮肤的乳头切除术(sking sparing mastectomy，SSM)、乳腺癌改良根治术(modified radical mastectomy， MRM)3种手术方式的总生存率、无病生存率、局部复发率、乳头乳晕复发率，结果表明3种术式的总生存率、无病生存率、局部复发率差异均无统计学意义，且NSM乳头乳晕复发率仅2.1%，与其他手术方式相比，差异无统计学意义。本研究63例患者术后随访8～62个月均未出现局部复发或全身转移，进一步证实了NSM的可行性。

NSM术式开展的关键是术前的病例选择，目前关于NSM的手术适应证没有统一的观点，特别是关于肿瘤大小、肿瘤边缘离乳晕边缘的最短距离、腋窝淋巴结转移情况等因素还有不同的观点。研究已证实[6]，对于有BRCA1/2基因突变行预防性乳房切除术的患者是NSM的最佳适应证。对于乳腺癌患者，多数研究认为肿瘤最大径<3 cm，肿瘤边缘距离乳晕边缘的距离≥2 cm可降低乳头受侵犯的概率，减少局部复发率。Fortunato等[7]报道了138例NSM患者，当肿瘤边缘距离乳晕边缘距离<1 cm时，乳头受侵犯概率是35%，而>1 cm时，乳头受累概率是12.9%。Chattopadhyay等[8]前瞻性研究35例NSM患者，均为肿瘤边缘距离乳晕边缘距离≥2 cm，中位距离3.8 cm，中位随访28.5个月，其局部复发率为0。关于肿块大小与乳头受累关系的研究中发现，肿块直径<2 cm时乳头受累率为9.8%，肿块直径2～5 cm时乳头受累率为13.3%，肿块直径>5 cm时乳头受累率为31.8%。同时腋窝淋巴结转移者较无转移者乳头受累率为24.4%比10%；多中心病灶乳头受累率(29.6%)较单病灶(12.4%)升高。Brachtel等[9]研究发现，乳腺癌组织学分级为Ⅲ级的肿瘤有更高的乳头受累率，同时还发现ER、PR阴性或HER-2阳性的肿瘤有更高的乳头受累率。Camp等[10]报道了经选择的438例NSM中，术中乳头下方腺体冰冻结果提示阳性22例，占5%。本研究肿块边缘距乳晕边缘最短距离≥2 cm 57例，<2 cm 12例，平均3.4 cm；肿块直径>2 cm 30例，≤2 cm 39例，平均2.6 cm；乳头乳晕受累6例(8.7%)，均为肿块直径>2 cm患者，提示肿块直径>2 cm患者中乳头乳晕受累率为20%(6/30)，高于肿块直径≤2 cm患者(0/39)。本研究入组病例均为病理分期Ⅰ、Ⅱ期患者，术后随访8～62个月，中位随访26个月，局部复发率为0。本研究显示，对于临床乳头无受累，肿瘤边缘距离乳晕边缘距离≥2 cm，腋窝淋巴结无转移，肿瘤最大径≤2 cm，单发病灶，组织学分级1、2级，病理分期Ⅰ、Ⅱ期，HER-2阴性，ER/PR阳性是乳头受累和复发率低的因素，此类患者是NSM的最佳适应证。

NSM术式成功的关键是术中精细的手术技巧，我们总结NSM手术技巧如下：①NSM手术切口设计的总原则是综合考虑患者乳房大小、肿块位置、活检部位、乳晕大小，术前设计好切口并做好体表标记，粗针穿刺活检者应将穿刺针道设计在切除范围内。对于乳房体积中等或偏小者可取乳房外侧放射状切口，该切口的优点是可同时行腋窝前哨淋巴结活检术或腋窝淋巴结清扫术，且术中暴露较好，乳头坏死率也较低，是NSM手术的首选切口，缺点是乳房较大者该切口显露困难。本研究采用此切口25例，4例出现乳头表皮缺血坏死，无乳头全层坏死。对于乳房体积较大且乳晕较大者可取部分乳晕加外侧放射状切口，该切口美观且暴露好，但因切开了部分乳晕会影响乳头血供，有研究认为乳晕弧线切口长度不应超过乳晕周径的1/3，否则乳头坏死率增加。本研究有21例采用部分乳晕加外侧放射状切口，乳晕弧线切口长度尽量不超过乳晕周径1/3，结果有9例出现乳头部分表皮坏死，经过局部换药避免感染处理，3～6周愈合，无乳头全层坏死。我们认为，该切口是乳房体积及乳晕较大者的合理选择。对于乳房体积较小者可取更隐蔽的乳房下皱褶或外侧皱褶切口，该切口位置隐蔽，美容效果较其他切口更好，且乳头坏死率低。缺点是该切口如果出现切口感染会造成假体外露，且术中暴露相对困难。本研究中17例采用此切口， 5例出现乳头表皮缺血坏死，无乳头全层坏死。NSM不推荐单纯乳晕切口，Carlson等[11]发现NSM术中行单纯乳晕切口乳头缺血坏死比例升高。本研究比较了3种切口设计对乳头血供的影响，发现部分乳晕加外侧放射状切口发生乳头血供障碍最多，占42.86%，而乳房外侧放射状切口发生乳头血供障碍最少，占16%。② 乳头乳晕区是NSM术式的操作关键区域，手术时尽量采用锐性分离，减少乳头乳晕区缺血坏死发生率，术中用刀片尽可能将乳头乳晕后方腺体及导管切除，避免保留乳头乳晕后方过多腺体，增加局部复发风险。关于是否应该完全剔除乳头后方的大导管，胡震等[12]认为，因担心乳头血供问题，各医生对这一手术细节存在很多差异，但一致认为保留乳头后方过多的腺体不安全。③ 术中应常规取乳头乳晕下方组织多点送术中冰冻切片，冰冻切片提示无癌细胞则可行NSM，否则切除乳头乳晕，避免术后常规病理检查发现阳性而行二次手术。④避免因暴露困难而过度牵拉皮瓣造成皮瓣损伤。NSM因切口小，暴露困难，容易出血，会导致助手下意识持续过度牵拉皮瓣造成皮瓣缺血。我们在手术操作时适当放松皮瓣再进行手术，同时在分离皮瓣时将电刀功率调至尽量小，避免热损伤皮瓣，待皮瓣分离完成后再将电刀功率适当增加。本研究69例患者中除6例术中冰冻切片发现乳头累及外，另63例均顺利完成保留乳头乳晕的乳房切除术，18例术后发生乳头部分表皮坏死，3～6周均结痂愈合，无乳头全层坏死，无皮瓣缺血坏死及皮下积液等并发症发生，且随访8～62个月，中位随访26个月，无局部复发。乳头缺血坏死是NSM手术主要的并发症，处理不当会增加患者痛苦。Cho等[13]分析了85例NSM患者中36例发生乳头部分或全部坏死的原因，发现体质指数、吸烟史、放射治疗、乳房体积是乳头缺血坏死的高危因素。Munhoz等[14]对158例NSM患者随访65.6个月发现切口类型、肥胖和乳房体积是术后并发症的高危因素。

乳腺癌的治疗理念从最大的可耐受治疗转变到目前有效的最小治疗，在保证肿瘤完全切除的同时，减少创伤、增加美容效果。随着技术的进步，近年来内镜下NSM手术不断有报道[15-16]。目前的临床研究及实践证明，选择合适的病例、个体化的切口设计、良好的手术技巧，在保证肿瘤完全切除的同时，NSM降低了手术并发症，增加了患者的满意度，是一项值得推广的技术。