5-氨基酮戊酸光动力联合咪喹莫特治疗人类免疫缺陷病毒/艾滋病合并肛周尖锐湿疣的效果

王晶 杨晓林 王张丽 张宏伟 代丽丽 邵英

[摘要] 目的 观察5-氨基酮戊酸光动力（ALA-PDT）联合咪喹莫特治疗肛周尖锐湿疣的临床效果。 方法 分析2016年2月～2017年10月于北京佑安医院治疗的人类免疫缺陷病毒/艾滋病合并肛周尖锐湿疣的146例患者的临床资料，依据治疗措施不同将其分为观察组和对照组，观察组82例应用5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）联合咪喹莫特治疗，对照组64例应用ALA-PDT联合激光治疗，比较两组临床疗效及不良反应发生率。 结果 治疗后随访6个月，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;观察组疼痛及局部糜烂的发病率明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 ALA-PDT联合咪喹莫特治疗肛周尖锐湿疣效果显著、不良反应率低，值得在临床中进一步推广。

[关键词] 肛周尖锐湿疣;光动力疗法;人类免疫缺陷病毒;咪喹莫特

[中图分类号] R759          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-7210（2019）03（b）-0124-04

肛周尖锐湿疣是由人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染诱发的累及肛管及肛周的一种常见的性传播疾病，其发病和复发与全身及局部的免疫力降低密切相关[1];随着近年来男男性行为（MSM）的增多，这不仅引起人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染率的上升，还导致尖锐湿疣的发病率持续升高，由于HIV/艾滋病（acquired mmunodeficiency syndrome，AIDS）患者免疫力降低，传统的微波、激光、冷冻等方法仅破坏疣体，而非HPV DNA，对处于HPV潜伏期或亚临床感染的患者无效，又由于治疗过程痛苦大，患者治疗依从性差，这共同导致了肛周尖锐湿疣的疗效差或频繁复发[2-3]。5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是近年来兴起的一种新型治疗方法，尤其是特殊部位（如肛周、宫颈）的尖锐湿疣，具有疗效好、安全性高、复发率低等优势[4]，咪喹莫特是新近用于临床治疗尖锐湿疣的一种非核苷酸类的异环胺类药物[5-6]。本研究比较ALA-PDT联合咪喹莫特疗法与ALA-PDT联合激光疗法治疗HIV/AIDS患者尖锐湿疣的疗效和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月～2017年10月在北京佑安医院（以下简称“我院”）被确诊为HIV/AIDS感染合并尖锐湿疣患者146例作为研究对象，所有纳入病例均是参照《中国临床皮肤性病学》[7]中的标准进行确诊，醋酸白试验阳性。纳入标准：①有不洁性交史;②皮损为肛门部位增生性肿物，呈菜花状、乳头状、鸡冠状等。排除标准：①伴随其他性传播疾病;②既往患有糖尿病、过敏、精神病等病史;③或伴有其他较严重的皮肤病;④患有严重的心、肺、肝、肾等组织器官疾病;⑤妊娠期或哺乳期女性;⑥未能完成治疗方案或失访。根据治疗方式的不同将患者分为观察组和对照组。观察组82例，其中男63例，女19例;年龄22～51岁，平均（37.09±8.33）岁;病程3～12个月，平均（7.05±3.32）个月。对照组64例，其中男51例，女13例;年龄25～56岁，平均（40.13±7.56）岁;病程3～14个月，平均（7.61±3.47）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有入选患者均签署知情同意书，自愿接受本次治疗方案。

1.2 治疗方法

观察组患者取侧卧位，清洁肛周后用扩肛器充分暴露病灶，0.5%洗必泰酊常规消毒肛周及肛管病灶区域，将外用盐酸氨基酮戊酸散剂（ALA）（商品名：艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司生产，118 mg/瓶，生产批号：20150411）配制成浓度为20%的凝胶液，使用无菌脱脂棉蘸取后均匀敷于肛周及肛管病变处，覆盖疣体并超过其边缘0.5～1 cm，再以塑料薄膜封包，无菌纱布覆盖固定，4 h后取出，充分暴露病灶，光动力治疗仪（桂林市兴达光电医疗器械有限公司XD-635AB型光动力激光治疗仪）局部垂直照射，能量为100～180 J/cm2，持续照射30 min，1周重复治疗1次，共治疗4次。治疗中疼痛明显者可通过降低照射功率，延长照射时间灵活调整，照射完成后，给予阿米卡星洗剂外喷于创面预防感染，再于疣体处均匀涂抹一层5%咪喹莫特乳膏（扬子江药业，生产批号：H20151 107），每2日重复涂抹1次，用药8 h后清洗患处，持续治疗8周。对照组常规消毒暴露病灶同前，局麻后，先采用激光治疗仪CL40（上海晟昶光电技术有限公司）烧灼所有可见的疣体，彻底祛除，立即予以ALA-PDT治疗（同观察组），再予阿米卡星洗剂外喷于创面预防感染，每周复查一次，若有疣体出现，继用激光烧灼，否则只予以ALA-PDT治疗，持续4周。

1.3 疗效标准

末次治疗结束后，每月随访1次，共计随访6个月。观察并记录两组患者的皮损情况、疼痛、局部糜烂、色素沉着等临床表现。随访期内原皮损区及周边无新生疣体出现，醋酸白试验阴性，则为临床痊愈;治疗区域以外出现新的疣体为显效;原皮损无复发、但治疗区域内出现新的疣体为有效;无再次病原体接触史，原皮损区及周边出现新生疣体，醋酸白试验阳性，则为无效[8]。定义总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

在随访期内，观察组痊愈率、显效率高于对照组，且无效率低于对照组，总有效率显著高于对照组，两组患者治疗效果比较，差异有统计学意义（χ2 = 10.237，P = 0.017）。见表1。

2.2 两组患者不良反应比较

所有患者在治疗过程中及随访期间均无发热、肌肉痛等全身不良反应。观察组出现疼痛不适感、色素沉着、局部糜烂及其他不良反应（包括局部轻度水肿、瘙痒、瘢痕形成等）的占比均低于对照组，两组患者在色素沉着及其他不良反应方面的差异无统计学意义（P > 0.05），在疼痛及局部糜烂方面的差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。上述患者在给予对症处理后，均未影响治疗。

3 讨论

目前已发现有多达数十种HPV亚型与尖锐湿疣有关，临床大多为低危型HPV6、HPV11感染[9]。此外，亦可见到高致癌型的HPV16、HPV18感染，临床可表现为临床感染、亚临床感染或潜伏感染状态，引起人体上皮细胞异常增殖，不断向体表或管腔内生长，病变发展及消退与机体的细胞免疫功能密切相关，复发率高[10]。近年来，MSM是感染HIV的高危人群，亦是肛周尖锐湿疣的高危人群，尤其对于HIV/AIDS患者，其肛周尖锐湿疣发病率及复发率呈现明显的双高趋势[1]。

由于我院为北京市HIV/AIDS患者定点收治单位，门诊HIV/AIDS合并肛周尖锐湿疣患者的数量较多。相关研究[11]显示，肛周尖锐湿疣多以肛交为传播途径，起病隐匿，初期症状轻，不易引起重视，尤其对于HIV/AIDS患者，CD4+T细胞数量下降，患者细胞免疫功能低下，无法抵御HPV的侵袭，进而更易发生尖锐湿疣，且疣体生长速度更快，治疗后较易复发。在本研究中纳入的146例患者中，总治愈率仅为54.8%，故对于此类患者，应向患者讲明治疗过程中多次复发的可能性，鼓励患者坚持治疗，坚定HIV/AIDS者治愈的信心。目前，临床治疗肛周尖锐湿疣的方法较多，包括激光、冷冻、微波、药物外敷、手术等方式，其中以激光联合疗法应用较多，其原理是利用高温气化局部增生的疣体，快速清除病灶，从而在短期内取得较好的治疗效果[12]。如杨春俊等[13]利用钬激光治疗肛门巨大尖锐湿疣患者45例，结果显示，钬激光治療在疗效、安全性及患者满意度等方面均显著优于冷冻治疗。

光动力疗法近年来在临床广泛应用，其基本原理是涂抹于生物组织的外源性光敏物质在受到特定波长的光照射时，吸收一定的光子能量，从基态转变为激发态，再经化学退激，促进组织产生大量活性氧自由基，进而破坏细胞结构和功能，消除病变[14]。此疗法组织选择性高，特异性地作用于靶器官或组织，且具有对微血管组织损伤强，精度高，治疗过程快，创口小等特点[4，15]。相关研究[16]表明，光动力治疗可通过特异性清除病毒感染部位，有效地清除潜伏期HPV或亚临床感染，使尖锐湿疣的复发率降低至10%左右，而外用光敏剂5-ALA在病灶区域存留时间短，避免了因药物积累而可能产生的毒性副作用，故可多次实施，加强HPV亚临床感染的治疗，降低复发率。两者联合应用，既能迅速清除病灶，又能有效治疗HPV潜伏感染或亚临床感染，如李经增等[17]在其研究中采用ALA-PDT联合CO2激光治疗尖锐湿疣患者120例，结果显示，有效率高达95%，其中在痊愈率、复发率及不良反应方面均明显优于单一使用CO2激光的对照组。然而，本研究采用激光联合ALA光动力治疗的对照组，总有效率只有68.7%，分析其有效率低的原因，考虑多与HIV/AIDS患者的细胞免疫状态有关，由于细胞免疫功能低下，在祛除病灶后，残留的HPV不易被机体免疫功能彻底杀灭，从而留下了复发的隐患，此外，激光联合ALA光动力疗法常并发手术部位的疼痛、糜烂、溃疡、感染、脓肿等症状，本研究中有67.2%出现治疗区域的疼痛感，有31.3%的患者出现治疗区域的糜烂，这亦与局部病灶免疫功能低下，伤口感染率高、愈合慢有关。

咪喹莫特乳膏是一种新型的细胞免疫调节剂，药物本身无抗病毒效应，而在使用范围内刺激角质形成细胞分泌大量肿瘤坏死因子（TNF）、粒细胞刺激因子（GSF）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）等多种细胞因子，诱导机体免疫应答，启动特异性细胞免疫清除感染HPV细胞，同时增加病变部位局部的辅助性T细胞与抑制性T细胞比值（CD4+/CD8+），恢复局部免疫防御功能，从而达到清除局部HPV感染、降低复发率的目的[18-19]。本研究结果显示，观察组患者的总体有效率达到85.4%，治愈率达到40.2%，皆明显高于光动力联合激光的对照组，而其疼痛、局部糜烂的发生率显著低于对照组，进而说明光动力联合咪喹莫特乳膏在治疗患有肛周尖锐湿疣的HIV/AIDS患者中更具优势。另外，对于较大的疣体，仍需考虑先激光清除，再行常规治疗，而对于HIV/AIDS患者，尖锐湿疣的常规疗法皆可与咪喹莫特乳膏治疗结合起来，如可在常规治疗结束、伤口完全愈合以后，于病变部位加用咪喹莫特乳膏涂抹，或能明显降低复发率。

综上所述，光动力联合咪喹莫特乳膏方案在治疗HIV/AIDS患者的肛周尖锐湿疣方面有效率更高，不良反应率低，是目前临床一种治疗尖锐湿疣的不错选择，值得进一步推广运用。

[参考文献]

[1]  李兰英，孙越，徐向辉，等.男男性行为者肛周及肛管尖锐湿疣复发的危险因素分析[J].中国艾滋病性病，2017， 23（6）：542-545.

[2]  Schfer H，Tatti S，Lynde CW，et al. Sinecatechins and imiquimod as proactive sequential therapy of external genital and perianal warts in adults [J]. Int J STD AIDS，2017，28（14）：1433-1443.

[3]  柏春琴，朱小凤，李澜，等.270例肛门部位尖锐湿疣患者的治疗及合并感染HIV状况[J].中国艾滋病性病，2018， 24（5）：518-519.

[4]  Ying Z，Li X，Dang H. 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata in Chinese patients：a meta-analysis [J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2013，29（3）：149-159.

[5]  Grillo-Ardila CF，Angel-Müller E，Salazar-Díaz LC，et al. Imiquimod for anogenital warts in non-immunocompromised adults [J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，11（11）：CD010389-CD010389.

[6]  Santorelli C，Leo CA，Baldelli F，et al. Response to imiquimod 5% cream as treatment for condyloma and anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-negative patients [J]. Sex Transm Infect，2017，93（3）：229.1-229.

[7]  赵辨.中国临床皮肤性病学[M].3版.南京：江苏科学技术出版社，2010：537.

[8]  虞满明，龚卫平.二氧化碳激光术结合干扰素局部封闭治疗尖锐湿疣的疗效分析[J].中国性科学，2017，26（6）：65-67.

[9]  景伟芳，周娜娜，刘雪，等.尖锐湿疣复发患者HPV基因分型的分布情况及关系分析[J].中国性科学，2018，27（5）：114-117.

[10]  梁艳华，毕超，梁景耀，等.不同病程尖锐湿疣患者HPV感染和淋巴细胞免疫功能分析[J].中国艾滋病性病，2017，23（12）：1138-1140.

[11]  于骅，余永明，陈艳.宁波地区男性肛周尖锐湿疣的流行病学调查[J].中国性科学，2016，25（2）：82-84.

[12]  郄冬梅，王欣，姜良英，等.盐酸丁卡因胶浆联合CO2激光治疗尖锐湿疣的疗效及安全性评估[J].中国医药导报，2013，10（10）：79-81.

[13]  杨春俊，夏传开，王俪昀，等.钬激光与冷冻治疗肛门巨大尖锐湿疣的临床研究[J].中日友好医院学报，2017， 31（3）：156-159，128.

[14]  李志锋，李立红，李小静，等.三阶段光动力疗法治疗男性尖锐湿疣的临床研究[J].中国医药导报，2016，13（13）：12-15.

[15]  姚明珠，曾远娟，赖洪涛，等.CO2激光联合ALA-PDT治疗尿道内尖锐湿疣的可行性及安全性[J].中國当代医药，2017，24（2）：32-34.

[16]  于文强，张灵芝，于增照.5-氨基酮戊酸光动力疗法联合激光对尖锐湿疣效果[J].青岛大学医学院学报，2016， 52（4）：458-459，462.

[17]  李经增，张良，张群英，等.光动力疗法联合CO2激光治疗尖锐湿疣临床疗效观察[J].皮肤病与性病，2017，39（6）：427-429.

[18]  Rosen T，Nelson A，Ault K. Imiquimod cream 2.5% and 3.75% applied once daily to treat external genital warts in men [J]. Cutis，2015，96（4）：277-282.

[19]  马明俊，何庚山，李美霞，等.5%咪喹莫特乳膏联合微波治疗尖锐湿疣68例临床观察[J].中国皮肤性病学杂志，2017，31（9）：998-1001.

（收稿日期：2018-09-05  本文编辑：封   华）