2型糖尿病患者血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白、白细胞介素-17水平及其与下肢动脉粥样硬化病变的关系

王露 白桦 韩梅 赵玉岩

[摘要] 目的 探讨2型糖尿病患者血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）、白细胞介素-17（IL-17）表达水平及其与下肢动脉粥样硬化病变（LEAD）的关系。 方法 按照踝肱指数（ABI）将2017年2～11月辽宁省金秋医院（以下简称“我院”）收治的131例2型糖尿病患者分为非LEAD组（n = 34）和无LEAD组（n = 97），并于同期随机选取我院45名健康体检者为对照组。采用酶联免疫吸附法测定血清A-FABP、IL-17水平，Logistic回归分析2型糖尿病患者LEAD的影响因素，受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估A-FABP、IL-17对LEAD的预测价值。 结果 LEAD组患者糖尿病病程长于非LEAD组（P < 0.05），LEAD组、非LEAD组患者收缩压、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、A-FABP、IL1-17水平均高于对照组，且LEAD组高于非LEAD组（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD发生的独立危险因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。A-FABP联合IL-17的曲线下面积（AUC）为0.906，灵敏度、特异度分别为0.89、0.86，准确性为0.90。 结论 血清A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD獨立危险因素，早期联合检测有助于临床早期预测LEAD，从而指导临床制定早期干预措施。

[关键词] 2型糖尿病;下肢动脉粥样硬化病变;脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白;白细胞介素-17;预测价值

[中图分类号] R543.5，R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0116-05

2型糖尿病在糖尿病患者中比例高达90%，且患病率逐年升高，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题[1-2]。下肢动脉粥样硬化病变（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是常见的大血管病变，在>50岁糖尿病患者中发病率为6.9%～23.8%，是导致2型糖尿病患者糖尿病足、截肢甚至死亡的严重并发症[3]。LEAD发病机制尚未完全明确，研究显示[4-5]，免疫炎性反应、氧化应激以及内皮功能损伤参与了LEAD的发病过程。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）是由脂肪细胞合成并分泌的脂肪因子，参与了胰岛素抵抗和介导炎性反应[6]。白细胞介素-17（IL-17）是由Th17细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞等释放的促炎性细胞因子，与类风湿性关节炎、气道炎症、支气管哮喘等炎性反应性疾病发病过程密切相关[7]。关于A-FABP、IL-17在2型糖尿病患者LEAD发病过程中的作用，目前相关研究相对较少。本研究通过检测血清A-FABP、IL-17水平，以探讨其与2型糖尿病患者LEAD的关系，从而为临床早期制订干预措施提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2～11月辽宁省金秋医院（以下简称“我院”）内分泌科收治的131例住院治疗的2型糖尿病患者为研究对象，纳入标准：⑴符合以下任意一条以上即可诊断为2型糖尿病[8]：①典型糖尿病症状“三多一少”以及任意时间点血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L;③口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;⑵纳入研究前明确诊断无LEAD的患者。排除标准：①孕产妇以及哺乳期的女性;②心脏功能不全以及肝、肾功能障碍患者;③高脂血症患者;④急、慢性炎性反应性疾病患者;⑤自身免疫性疾病患者;⑥其他可能影响本研究结果的心脑血管疾病，如心肌梗死、心力衰竭等;⑦恶性肿瘤患者。以踝肱指数（ABI）=1.3为临界值将患者分为LEAD组（n = 34，ABI≥1.3）和无LEAD组（n = 97，ABI<1.3）。并于同期随机选取我院45名健康体检者为对照组。本研究获得我院医学伦理委员会的批准，研究对象及家属均在知情同意书上签字。

1.2 方法

1.2.1 临床资料  ①人口学资料，包括性别、年龄、身高、体重、高血压史、糖尿病家族史、糖尿病病程、血压等。②实验室指标，采集患者入院次日清晨空腹肘静脉血5 mL，体检者于体检当日抽取，采用色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c），采用cobasc 702全自动生化分析仪检测FBG、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（SCr）、C肽（CP）。计算胰岛素抵抗（HOMA-IR）=1.5+FBG×CP/2800，胰岛素功能（HOMA-islet）= 0.27×CP/（FBG-3.5）+50。

1.2.2 ABI测量方法  对入组患者以门诊方式定期随访，并行ABI测量，患者平卧于检查床上，在上臂和踝上绑扎袖带，用日本ES-1000spm多普勒血流探测仪探头对足背、胫后、肱动脉的收缩压值进行测量，其中足背与胫后动脉收缩压的高值作为一侧踝动脉收缩压，两侧肱动脉收缩压的高值作为肱动脉收缩压，ABI为一侧踝动脉收缩压与肱动脉收缩压的比值。

1.2.3 A-FABP、IL-17测定  另抽取患者入院次日清晨空腹肘静脉血3 mL，健康体检者于体检当日抽取3 mL空腹肘静脉血，以3000 r/min的速度离心5 min，留取血清置于-80℃环境下保存，检测。采用酶联免疫吸附法检测血清A-FABP、IL-17水平，A-FABP试剂盒由美国R&D公司提供，IL-17试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供（生产批号：20160911），严格按照试剂盒上的说明进行相关操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件录入数据及统计分析，计量资料以（x±s）表示，多组独立样本比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组独立样本比较采用成组t检验;计数资料采用百分率表示，比较用χ2检验;采用多元素Logistic回归分析2型糖尿病患者并发LEAD的影响因素，受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估血清A-FABP、IL-17预测LEAD的價值。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象临床病历资料比较

LEAD组患者糖尿病病程长于非LEAD组（P < 0.05），各组收缩压、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平经方差分析，差异有统计学意义（P < 0.05），LEAD组、非LEAD组患者收缩压、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL-17水平均高于对照组，且LEAD组高于非LEAD组（P < 0.05）。见表1。

2.2 2型糖尿病患者LEAD影响因素的Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析显示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD发生的独立危险因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。见表2。

2.3 血清A-FABP、IL-17对2型糖尿病患者LEAD的预测价值

A-FABP、IL-17、A-FABP联合IL-17对LEAD预测的曲线下面积、灵敏度、特异性、准确性均高于A-FABP及IL-17单独检测。

3 讨论

糖尿病患者血糖控制不好可致代谢功能障碍，导致脂质层在动脉内膜下变性或者沉积，并进一步损伤内膜平滑肌而使其厚度增加变纤维化或者内膜异常增生，同时，纤维蛋白原水平升高以及抗纤维蛋白酶浓度异常低下损伤血管内皮细胞，引起胆固醇沉积，最终导致LEAD[9-11]。研究[12]显示，LEAD在糖尿病患者中的发病率高于正常人11倍。LEAD已成为威胁糖尿病患者生命质量的严重并发症，寻找该疾病高危因子并早期预测LEAD对改善糖尿病患者预后有价值。

FABP是在正常组织中由成熟的脂肪细胞、巨噬细胞等表达的脂肪因子，属细胞质蛋白家族成员，在细胞内与脂肪酸等配体结合后主要介导脂肪酸的摄取、转运以及代谢过程[13-14]。研究[15-16]发现，A-FABP通过调节单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子而介导炎性反应，引起血脂紊乱如TC以及TG等沉积，最终形成泡沫细胞而形成动脉粥样硬化。刘玮等[5]发现，A-FABP与糖尿病患者LEAD发病密切相关，A-FABP可使LEAD发病风险增加1.925倍。IL-17是由Th17细胞、NK细胞、中性粒细胞等合成并分泌的促炎性细胞因子，通过与Th-17受体结合来诱导T细胞、单核细胞等产生IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子而损伤组织及促进炎性细胞的浸润[17];同时，IL-17表达上调或者与基质金属蛋白酶-9、C反应蛋白协同作用而促进炎性反应发生[18]。Erbel等[19]在2型糖尿病大鼠模型中发现IL-17mRNA及其蛋白在主动脉内膜中表达明显增加，并推测IL-17与血管内膜损伤以及大血管病变有关。刘玮等[5]证实IL-17可使2型糖尿病患者LEAD发病风险增加2.372倍。

本研究中，LEAD组患者糖尿病病程较非LEAD组患者长，提示糖尿病病程与LEAD的发生密切相关，与既往研究[20-22]结果相似，即LEAD发生率随着糖尿病病程延长增加。可能与长期糖尿病引起机体代谢紊乱使脂质异常沉积，进而导致血管壁僵硬度增加、动脉弹性降低有关。此外，2型糖尿病患者收缩压、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平高于健康对照组，且LEAD患者上述指标水平高于非LEAD组，多因素Logistic回归结果发现LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD发生的独立危险因素。LDL-C是动脉粥样硬化的危险因素，其水平升高预示动脉粥样发生风险增加，本研究中LDL-C每升高1 mmo/L，2型糖尿病患者LEAD发生风险增加41.8%，说明严格控制血脂对预防2型糖尿病患者LEAD发生有积极意义。本研究中，A-FABP每增加1 ng/mL，LEAD发生风险增加1.657倍，与刘玮等[5]的研究结果相似，IL-17每升高1 pg/mL，LEAD发生风险增加1.619倍。提示早期检测血清A-FABP、IL-17水平并评估其对2型糖尿病并发症的影响，对早期制订干预措施改善患者预后有意义。

分析ROC曲线下面积，发现A-FABP、IL-17对LEAD均有较高的预测价值，并且联合检测具有最高的预测价值，AUC为0.906，灵敏度、特异性分别为0.89、0.86，准确性为0.90，提示联合检测A-FABP、IL-17可辅助临床早期预测2型糖尿病LEAD，制订针对性干预措施降低LEAD发生，改善预后。

综上所述，A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD发生的独立危险因素，早期联合检测有利于临床早期预测LEAD并制订相关干预措施。

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（收稿日期：2018-10-16  本文编辑：封   华）