不同剂量阿司匹林对改善晚期化疗后结直肠癌患者预后的影响

朱州 秦佳宁 陈日新 李竟长 李敏 郭旭飞 林诚 覃振哲 倪秉强

[摘要] 目的 探讨不同剂量阿司匹林对改善晚期化疗后结直肠癌患者预后的影响。 方法 选取2012年1月～2013年4月柳州市人民医院收治的晚期结直肠癌患者80例，根据阿司匹林的使用剂量分为低剂量组（40例）和高剂量组（40例）。低剂量组患者在化疗后给予阿司匹林100 mg/d，高剂量组在化疗后给予阿司匹林200 mg/d。比较两组患者治疗后总有效率，记录两组患者无进展生存时间（PFS）、3年总生存率（OS）、5年OS，比较两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平，治疗期间不良反应发生情况。 结果 高剂量组总有效率、疾病控制率显著高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后血清CA199、CEA均降低，且高剂量组低于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。高剂量组患者PFS、3年OS、5年OS均显著高于低剂量组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。高剂量组不良反应总发生率高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 晚期结直肠癌患者化疗后给予高剂量阿司匹林治疗，疗效较佳，可明显降低血清肿瘤标志物水平，提高患者生存率，但不良反应较多，临床可视患者具体情况选择剂量。

[关键词] 不同剂量;阿司匹林;化疗后;晚期结直肠癌;预后

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0104-04

结直肠癌是胃肠道中的恶性肿瘤，早期症状无特异性，伴随着肿块的增大逐渐出现便血、腹泻、局部腹痛等症状，而晚期结直肠癌患者则出现贫血、体重减轻等现象[1]。该病发病率、病死率极高，在众多恶性肿瘤中发病率排名第三，据统计，全球每年新发结直肠癌者高达93万，而在我国每年新发病例高达130 000～160 000例，给人类健康带来极大威胁[2]。目前，已有大量研究显示，氟尿嘧啶化疗能有效提高晚期结直肠癌的局部控制率[3-4]。然而随着化疗周期的延长不良反应也会随之增加，对于大部分患者往往难以耐受长疗程、大强度的化疗，化疗后需配合其他辅助药物治疗以防患者病情恶化[5]。因此，对辅助化疗配合药物的探讨已成为临床的研究热点。阿司匹林作为历史悠久的非甾体类抗炎药物，具有较强的镇热解痛作用，常用于抗炎抗风湿治疗[6]。近年来有不少研究发现，阿司匹林对结直肠癌患者具有一定的保护作用，可降低肿瘤的发生风险[7-8]。然而关于阿司匹林的具体服用剂量会对晚期结直肠癌患者预后产生的影响尚无明确定论，鉴于此，本研究通过探讨不同剂量阿司匹林对改善晚期化疗后结直肠癌患者预后的影响，以期为临床治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2013年4月柳州市人民医院收治的晚期结直肠癌患者80例。纳入标准：①符合世界卫生组织制定的有关结直肠癌的相关诊断标准[9]，并经实验室病理切片确诊;②经化疗治疗且病情稳定者;③生存期均≥3个月。排除标准：①合并心肝肾等脏器功能障碍者;②合并有其他恶性肿瘤者;③对本次研究使用药物存在过敏反应者;④合并凝血功能障碍者;⑤意识不清晰无法配合本次研究者;⑥合并风湿免疫系统等影响研究结果的慢性疾病者。根据阿司匹林的使用剂量将患者分为低剂量组（40例）和高剂量组（40例），两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者采用含氟尿嘧啶类联合化疗方案治疗且均未使用过靶向药物治疗。肿瘤达到化疗最大缩小率后，低剂量组给予阿司匹林肠溶片（西安利君制药有限责任公司，生产批号：20111116，规格：0.3 g）100 mg/d，高剂量组给予阿司匹林200 mg/d，两组患者均连续服药3个月。

1.3 观察指标

①以门诊复查或电话等方式进行为期5年的随访，记录两组患者的无进展生存时间（PFS）、3年总生存率（OS）、5年OS。②采集患者治疗前后清晨空腹静脉血4 mL，3000 r/min离心8 min，离心半径为6 cm，取上清液，采用双抗体夹心酶联免疫法检测肠癌相关抗原（CA199），采用电化学发光微粒子免疫分析法检测癌胚抗原（CEA）水平，所用仪器为CENTAUR全自动化学发光免疫分析仪，试剂盒购自博士德生物工程有限公司，阳性判断标准分别为：CEA>6.0 ng/mL，CA199>37.0 U/mL。③记录两组治疗期间不良反应情况。

1.4 疗效评价标准

采用世界卫生组织制定的实体瘤疗效标准评定[10]，具体如下：完全缓解（CR）：病灶消失，且消失时间持续1个月以上;部分缓解（PR）：病灶面积减少≥30%，持续1个月以上;病情稳定（SD）病灶面积减少<30%;疾病进展（PD）出现新的病灶或病灶面积增加超过20%。总有效率（OR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5 統计学方法

采用统计学软件SPSS 25.0对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

高剂量组的OR、DCR均显著高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

两组患者治疗前血清CA199、CEA比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者治疗后血清CA199、CEA均降低，且高剂量组低于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.3 两组患者随访期间PFS、OS比较

高剂量组患者PFS、3年OS、5年OS均显著高于低剂量组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 两组患者治疗期间不良反应情况

高剂量组不良反应总发生率高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

结直肠癌是由结肠细胞或直肠细胞发生恶性病变演化而成的，近年来发病率呈逐年升高的趋势[11]。结直肠癌的主要治疗方法为手术治疗，然而由于该病早期症状不明显，约1/3的患者一经确诊便已是晚期，已错过手术最佳治疗时机。晚期结直肠癌患者行手术治疗，弊端如下：术后复发率、转移率风险较高;直肠及直肠周边器官缺乏腹膜覆盖，导致肿瘤部位易发生浸润现象。因此，药物治疗已成为晚期结直肠癌患者的首选治疗方案[12-14]。新辅助化疗具有一定的疗效，但多数化疗药物在杀伤癌细胞的同时也对患者的机体免疫造成不同程度的损害，严重影响患者预后[15]。自学者在1988年首次报道阿司匹林具有预防结直肠癌肿瘤细胞增殖的作用后[16]，不断有临床研究以及随机对照研究证实阿司匹林在结直肠癌的预防中的积极意义[17-18]。且美国预防医学工作组（USPSTF）在2016年发表报道中更是提出可將阿司匹林作为结直肠癌防治的一级药物[19]。田赟等[20]学者的动物实验表明，阿司匹林可明显促进结直肠癌小鼠模型结直肠癌细胞凋亡，且对肠道炎症无明显影响。随着研究的深入，不少研究表明阿司匹林亦可明显改善晚期结直肠癌患者的预后，如杨林承等[21]对结直肠癌患者的临床观察表明，使用阿司匹林者其病死率大大降低。目前临床对于晚期结直肠癌患者化疗后阿司匹林的具体用量尚无统一标准，阿司匹林的用量对晚期结直肠癌患者预后的影响的相关报道更为少见，本研究就此展开探讨。

本研究结果发现，高剂量组OR、DCR显著高于低剂量组（P < 0.05）。提示高剂量阿司匹林可显著提升晚期结直肠癌患者临床疗效，这可能与高剂量阿司匹林可在短时间内达到血药浓度，迅速发挥药效有关。同时本研究还显示，两组患者治疗后血清CA199、CEA均降低（P < 0.05），且高剂量组低于低剂量组（P < 0.05）。CEA、CA199均是恶性肿瘤相关物质，随着肿瘤细胞的增殖分化，CA199、CEA均呈现高表达。研究中CA199、CEA水平均得到较好的控制，提示高剂量阿司匹林可显著抑制肿瘤细胞生长，阿司匹林通过丝氨酸残基的乙酰化作用抑制环氧化酶活性，而环氧化酶可催化前列腺素E2形成，前列腺素E2具有抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤血管生成等作用，其在结直肠癌的防治作用主要与其抑制了环氧化酶活性，从而影响前列腺素E2生成以及血小板激活息息相关[22]。另高剂量组患者PFS、3年OS、5年OS均显著高于低剂量组患者（P < 0.05），提示高剂量阿司匹林可显著改善晚期结直肠癌患者预后。高剂量组不良反应总发生率高于低剂量组（P < 0.05），提示高剂量阿司匹林治疗期间不良反应较大，临床应根据患者具体情况给予适当剂量。

综上所述，与低剂量阿司匹林比较，晚期结直肠癌患者化疗后给予高剂量阿司匹林治疗，疗效较佳，可明显降低血清肿瘤标志物水平，提高患者生存率，有效提高患者预后，然而高剂量阿司匹林导致患者不良反应较多，临床可视患者具体情况选择合适剂量。

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（收稿日期：2018-09-11  本文编辑：苏   畅）