hsCRP、apoB/apoA1、血脂表达与早发冠心病急性冠脉综合征的关系

温伟谊，张舒媚，刘晓剑，陈清群

美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）中指出，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发病年龄早（女＜65岁，男＜55岁），则称为早发冠心病，多表现为急性冠状动脉（冠脉）综合征，起病急，病情重，预后差，如何尽早确诊一直是临床重点研究方向[1]。有报道称动脉粥样硬化提示机体呈慢性低度炎症状态，为冠心病关键病理基础，而血脂载脂蛋白A1（apoA1）、载脂蛋白B（apoB）属于冠状动脉硬化发生、进展及预后的独立危险因素，其中apoB/apoA1在儿童早发冠心病预测中具有重要作用[2]。另外，有研究表明超敏C反应蛋白（hsCRP）作为人体非特异性炎症反应敏感标志物，是冠心病发病、进展、死亡的独立预测因子；而血脂代谢异常亦为冠心病危险因素，不同血脂指标尤其是高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），在冠心病预测及预后评估中具有重要价值[3,4]。但目前国内关于探究hsCRP、apoB/apoA1、血脂与早发冠心病急性冠脉综合征的关系的报道较少。基于此，本文主要深入探究hsCRP、apoB/apoA1、血脂表达与早发冠心病急性冠脉综合征的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象采用随机平行对照方法纳入2014年2月至2018年2月于清远市人民医院收治的110例早发冠心病急性冠脉综合征患者为观察组，男性76例，女性34例，年龄27～64岁，平均（52.54±6.32）岁。临床分型：急性ST抬高心肌梗死33例，急性非ST抬高心肌梗死22例，不稳定型心绞痛55例；病变情况：冠状动脉单支病变57例，双支病变31例，多支病变22例。另选取因胸痛同期住院经冠脉造影证实冠脉病变为阴性的118例非冠心病患者为对照组，男性55例，女性63例，年龄25～62岁，平均（51.75±6.43）岁。本研究获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合《冠心病防治指南》[5]中相关诊断标准，均经核素心肌显像、动态心电图、冠脉造影等检查证实为早发冠心病急性冠脉综合征（男性≤55岁，女性≤65岁）；②无冠脉造影禁忌证，既往无明确心肌梗死史；③对本研究知情且签署同意书。排除标准：①合并严重心、脑、肝、肾及免疫系统、造血系统等原发性疾病；②伴先天性心脏瓣膜病、急慢性感染性疾病、甲状腺功能亢进、结缔组织性疾病、痛风、严重出血倾向；③恶性肿瘤；④近1个月内存在外科大手术病史；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.2 研究方法统计所有入选对象一般资料，均于入院后当天晚上开始空腹12 h，禁咖啡、烟酒，于第2 d晨起采肘静脉血3 ml，以3000 r/min速度离心15 min后取上清液置于EP管中，保存于-70 ℃冰箱中待测。采用CHEMIX-180型全自动生化分析仪（日本希森美康株式会社）测定血糖（GLU），以酶法检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平，以超速离心结合Abell-Levy-Brodie-Kendall（ALBK）法检测HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，以酶联免疫吸附试验（ELISA）检测hsCRP，以免疫比浊法检测apoA1、apoB水平，同位素稀释液相色谱/质谱法测定血肌酐（Scr）、血尿酸（UA），试剂盒均购自中生北控生物科技股份有限公司，严格参照试剂盒说明书进行操作。

1.3 观察指标统计两组一般资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟史、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史、饮酒史及Scr、UA、GLU水平，并分析两组血脂（包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、apoA1、apoB）水平及血清hsCRP水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0处理数据，计量资料用平均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t值检验。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析法分析早发冠心病急性冠脉综合征的独立影响因素，P＜0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组年龄、BMI、UA及糖尿病病史所占比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组男性、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压病史所占比例显著高于对照组（P＜0.05），且Scr、GLU水平显著高于对照组（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组血清hsCRP、apoB/apoA1、血脂水平比较两组LDL-C、apoB水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清hsCRP、TC、TG、non-HDL-C、apoB/apoA1水平显著高于对照组（P＜0.05），apoA1、HDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05）（表2）。

2.3 早发冠心病急性冠脉综合征危险因素的多因素Logistic回归分析将早发冠心病急性冠脉综合征作为因变量、上述有差异的单因素作为自变量，纳入多因素Logistic回归统计分析，结果显示，男性、吸烟史、冠心病家族史、hsCRP、TG、HDL-C、non-HDL-C、apoA1、apoB/apoA1是早发冠心病急性冠脉综合征的独立影响因素（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

目前临床已证实冠心病危险因素包括男性、早发冠心病家族史、吸烟、血脂代谢异常、糖尿病、高血压等，由于这些危险因素可强烈影响动脉粥样硬化进展，诱导早发冠脉病变，导致冠脉斑块形成与冠脉狭窄，促成和促进急性冠脉综合征的发生，故临床上受到高度重视[6]。本研究中，多因素Logistic回归分析显示，男性、吸烟史、冠心病家族史均为早发冠心病急性冠脉综合征的危险因素，这与上述研究结论相似。究其根源，早发冠心病患者动脉粥样硬化斑块含丰富的脂质泡沫细胞，纤维组织含量较低，“软”斑块易破裂，引起冠状动脉内血栓形成，导致急性冠脉综合征的发生[7]。吸烟可直接引起内皮细胞损伤，导致内皮细胞修复功能破坏，诱发冠状动脉痉挛或炎症反应，促进动脉粥样硬化、斑块破裂与血栓形成，最终导致出现急性冠脉综合征；相似环境危险因素与多基因遗传共同作用会致使冠心病在家族中多发，故存在阳性家族史的患者易发早发冠心病急性冠脉综合征；而男性早发冠心病患者易发急性冠脉综合征可能与冠状动脉血流动力学特征有关，并伴随着年龄的增长，导致更多支冠脉血管受累，加重病变程度[8]。但目前，关于hsCRP、apoB/apoA1、血脂表达的高低是否为早发冠心病急性冠脉综合征的危险因素尚无定论。

表1 两组一般资料比较

表2 两组血清hsCRP、apoB/apoA1、血脂水平比较（±s）

表2 两组血清hsCRP、apoB/apoA1、血脂水平比较（±s）

注：hsCRP：超敏C反应蛋白；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；apoA1：血脂载脂蛋白A1；apoB：载脂蛋白B；apoB/apoA1：载脂蛋白B与血脂载脂蛋白A1的比值；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇

项目 观察组（n=1 1 0）对照组（n=1 1 8）t值 P值h s C R P（m g/L） 3.4 5±0.8 9 1.4 6±0.2 4 2 3.3 9 7 0.0 0 0 T C（m m o l/L） 5.4 1±0.9 7 4.6 7±0.8 1 6.2 6 8 0.0 0 0 T G（m m o l/L） 2.0 0±0.8 6 1.4 3±0.5 1 6.1 3 5 0.0 0 0 H D L-C（m m o l/L） 1.1 2±0.3 6 1.3 7±0.4 2 4.8 0 9 0.0 0 0 L D L-C（m m o l/L） 3.0 6±1.0 1 2.8 4±0.8 0 1.8 2 9 0.0 6 9 a p o A 1（g/L） 0.9 7±0.2 3 1.1 9±0.2 2 7.3 8 1 0.0 0 0 a p o B（g/L） 0.8 2±0.2 5 0.7 8±0.1 8 1.3 9 3 0.1 6 5 a p o B/a p o A 1 0.8 8±0.2 0 0.6 8±0.1 7 8.1 5 3 0.0 0 0 n o n-H D L-C（m m o l/L） 4.3 2±1.0 9 3.3 2±0.8 3 7.8 2 5 0.0 0 0

表3 早发冠心病急性冠脉综合征危险因素的多因素Logistic回归分析

本研究结果显示，观察组apoB/apoA1水平明显高于对照组，apoA1水平明显低于对照组，多因素Logistic回归分析提示apoA1、apoB/apoA1是早发冠心病急性冠脉综合征发生的危险因素。目前关于冠心病基因研究主要集中在脂蛋白受体基因、血管紧张素受体基因、载脂蛋白基因、细胞因子基因等，其中载脂蛋白基因已成为研究热点。常见载脂蛋白包括apoA1、apoA2、apoA4、apoA5、apoB、apoD等，已证实载脂蛋白在调节脂蛋白代谢关键酶活性、结合和转运脂质及稳定脂蛋白结构、参与脂蛋白受体识别等方面起着重要的作用，其结构与功能改变常致使血脂代谢异常，而血脂异常已被证实为冠心病危险因素[9]。有报道称apoA1、apoB均参与了动脉粥样硬化病变，含apoB的脂蛋白胆固醇基于潴留动脉内皮作用下引起动脉壁出现一系列病理生理反应，最终诱导动脉粥样硬化病变进展[10]。而apoA1是血浆中HDL-C的主要载脂蛋白，由肠道与肝脏合成，可能介导HDL-C抗动脉粥样硬化作用，作用于HDL受体，诱导卵磷脂胆固醇酰基转移酶被激活，促使胆固醇酯化，引起胆固醇逆向转运，同时对HDL发挥抗感染、抗氧化作用；apoB为LDL-C主要载脂蛋白，很大程度上反映的动脉粥样硬化成分；apoB/apoA1比值是促动脉粥样硬化颗粒和抗动脉粥样硬化颗粒平衡的一个最具特异性的预测指标，可作为心血管危险事件标志物，其对冠心病风险的预测优于其他胆固醇比值，可能是因LDL-C、HDL-C仅反映了这些脂蛋白中的胆固醇含量，而与脂蛋白颗粒中的含量并不完全平行[11]。国外研究表明，apoA1降低、apoB升高、apoB/apoA1比值升高均为冠心病关键危险因素[12]。而本文中，两组apoB水平无明显变化，可能与样本量偏小有关。基于上述原因，笔者认为，apoA1、apoB/apoA1可能参与早发冠心病急性冠脉综合征病变进展。分析其抗炎机制，多因apoA1属于HDL-C载脂蛋白，结合载脂蛋白后能抑制脂蛋白脂多糖参与炎症活动，基于细胞增殖不受影响的情况下经特异性抗原及凝集素减量改善中性粒细胞功能，并促使外周血中单核细胞活性受抑，缓解炎症反应；高水平apoB能诱导斑块及炎症反应形成，诱导动脉粥样硬化，而包含apoB的脂蛋白经抑制纤溶系统、刺激炎症反应、诱导产生细胞因子来增加动脉粥样硬化发生风险，故apoB/apoA1比值升高提示机体抗炎功能降低，动脉粥样硬化发生风险提高[13]。

本研究结果显示，观察组hsCRP水平明显高于对照组，多因早发冠心病急性冠状动脉综合征患者斑块不稳定特征明显，致使hs-CRP水平升高。C反应蛋白（CRP）作为一种能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应的环状五球体蛋白，由炎性淋巴因子刺激肝脏与上皮细胞合成，通常在健康人体内含量很少，一旦机体遭受应激或损伤时，可作为一种敏感的炎性标志物，评估机体炎症反应程度[14]。而hsCRP应用了更灵敏的检测技术，能区分低水平体内炎症状态。有报道称hsCRP 通过活化和趋化单核细胞、增加炎症因子释放、活化补体系统、重塑易化细胞外基质和脂质相关效应来影响血管疾病发生与斑块破裂[15]。可见，hsCRP作为敏感的炎性标志物，直接促进炎症及动脉硬化形成，改变斑块结构，诱导斑块破裂。另有研究发现，hsCRP可产生于动脉粥样硬化组织局部单核巨噬细胞与平滑肌细胞，在动脉粥样斑块易损性发生、进展中存在潜在致病作用，可能与急性冠状动脉综合征患者动脉斑块稳定性有关[16,17]。基于上述原因，笔者认为，hsCRP可通过一定的发病机制影响早发冠心病急性冠状动脉综合征的发生和发展。

本研究结果显示，观察组TC、TG、non-HDL-C水平明显高于对照组，HDL-C水平明显低于对照组，提示TC、TG、HDL-C、non-HDL-C可能是早发冠心病急性冠脉综合征发生的危险因素。研究表明，早发冠心病急性冠状动脉综合征患者容易出现脂质代谢紊乱，多表现为TC、TG、non-HDL-C升高，HDL-C下降[18]。其中，TG为冠心病独立危险因素，可能因为血清TG升高可促使低密度脂蛋白浓度升高，而低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用较强。马丽霞等[19]报道TC水平也与冠心病的发生相关，由于冠心病患者冠状动脉硬化斑块内胆固醇主要由LDL-C和HDL-C组成，而胆固醇为细胞器膜与细胞膜的关键组成部位，能维持细胞膜流动性，利于细胞膜内外物质交换及神经系统发育和形成，故血清TC水平过高或过低均会诱发冠心病患者死亡；而本文中，多因素Logistic回归分析发现TC与早发冠心病急性冠脉综合征的发生并无明显关系，预测冠状动脉事件的危险性低于TG，这可能与样本量偏小等因素有关，今后尚需进一步验证。HDL-C与冠心病及动脉粥样硬化的发生呈负相关，non-HDL-C与冠心病及动脉粥样硬化的发生呈正相关[20]。non-HDL-C包含LDL-C、中间密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白，当机体TG水平为227～564 mmol/L时，极低密度脂蛋白残粒会增多，高密度脂蛋白胆固醇偏低；而极低密度脂蛋白易侵入动脉壁，于动脉壁内膜沉积，结合动脉壁上糖蛋白而迅速诱发胆固醇沉积，致动脉粥样硬化危险性高于低密度脂蛋白[21]。

综上所述，hsCRP、TG、non-HDL-C、apoB/apoA1均参与早发冠心病急性冠脉综合征发生和发展，临床上应引起足够重视。