参芪苓碧汤加减对结直肠癌术后脾虚证疗效及对免疫功能的临床研究＊

刘 霖，张 菁，方 捷，周 明，黄 伟，姜文静，谢东宇

（1. 上海市徐汇区大华医院药剂科，上海 200237；2. 上海市徐汇区大华医院大中医科，上海 200237；3. 上海市徐汇区大华医院普外科，上海 200237；4. 江苏省镇江市中医院脾胃科，江苏镇江 212003）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率目前仍呈上升趋势。据2015 年3 月发布的《2015 年中国肿瘤登记年报》数据显示，结直肠癌发病率居恶性肿瘤的第五位，死亡率居第五位[1]，癌症研究中心数据报道指出，结直肠癌在世界男性发病率排第3 位，女性排第2位。约有50%-60%的患者初诊时已是局部进展或晚期，5 年生存率只有5%-8%[2]，严重威胁着人们的生命健康。

结直肠癌在祖国医学中属“积聚”“肠风”等范畴，病位在肠而病本在脾，属本虚标实，病因病机与“虚”“热”“痰”“瘀”“毒”等正虚及多种邪实均有一定的关系，为脾气亏虚、邪毒积聚。 脾气健旺，运化正常，气血生化有源，气的固摄作用健全；反之脾虚则运化无力，气血生化乏源，气的固摄功能势必减弱，使得痰、毒、瘀血等病理产物旁流，导致肠中癌毒“留著于脉，稽留而不去，息而成积；或著孙脉，或著输脉，或著于伏冲之脉，或著于膂筋，或著于胃肠之募原，上连于缓筋；邪气淫佚，不可胜论”，造成结直肠癌的“病复”（复发）和“传舍”（转移）。

目前，结直肠癌最主要的治疗手段仍然是临床手术治疗及术后化疗，但是术后患者普遍免疫功能低下，表现为脾虚症状，严重影响患者的预后及今后的生存质量。祖国医学治疗结直肠癌，以辨证论治为原则，以复方治疗为特征，在延长患者生存期[3-4]、防治术后复发转移[5-6]、提高生活质量[7-8]等方面有一定作用，已经成为我国临床治疗结直肠癌的一大特色[9]。参芪苓碧汤是我院名老中医周修通的临床验方，临床用于治疗胃癌、肝癌等消化道肿瘤的同时，也对结直肠癌肿瘤进行了长期的观察和评估，疗效显著，本研究在总结临床验方参芪苓碧汤对结直肠癌术后脾虚证患者的临床疗效的基础上，分析其对免疫调节和体力状况改善情况的影响。

表1 两组基线资料比较

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 基线资料

选取2015 年1 月-2018 年1 月期间上海市徐汇区大华医院中医内科、普外科、江苏省镇江市中医院脾胃科结直肠癌（或通过肠镜或通过手术病理分析，明确诊断为结直肠癌）术后的84 例患者，采用计算机随机数字表法，随机分为参芪苓碧汤治疗组（40 例）和对照组（44 例）。组间病例的基线资料差异，经分析无统计学意义（P ＞0.05），有可比性。结果见表1。

参芪苓碧汤治疗组：男性24 例，女性16 例，年龄范围39-74岁，中位年龄（53.85±10.33）岁。临床肿瘤的TNM 分期参照《AJCC 癌症分期手册》（第7 版，2010年颁订）[12]中的相关标准进行分期，其中II 期12 例，III期19 例，IV 期9 例。结肠癌30例，直肠癌10 例。对照组：男性30 例，女性14 例，年龄41-76 岁，中位年龄（57.36±10.38）岁。临床肿瘤分期II 期15 例，III 期17例，IV期12例。结肠癌33例，直肠癌11例。

1.1.2 纳入标准

纳入标准：结直肠癌诊断符合《结直肠癌诊疗规范（2015 版）》[10]中的标准，经病理组织细胞学活检确诊，且行手术治疗者；符合脾虚的患者均是参照《中药新药临床研究指导原则-结直肠癌（2002 年版）》[11]的标准进行筛选；TNM 分期为Ⅱ-Ⅳ期[12]；男女不限，年龄范围18-75 岁；生存期预计应大于5 个月；卡氏评分应（KPS）大于等于60。

1.1.3 排除标准

排除标准：肺、肾、肝以及造血系统存在功能障碍者；合并其他严重的疾病者，如冠心病、脑梗死、恶性心律失常等；合并有精神疾患者；近3个月内正在或曾经参与过其他临床试验的研究者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组给予常规西医治疗，一般包括静脉化疗、营养支持、补液治疗等。参芪苓碧汤治疗组则在常规西医治疗的基础上加服参芪苓碧汤，参芪苓碧汤是临床经验方，主要以健脾为主，其主要组成:党参15 g，黄芪30 g，白术15 g，茯苓12 g，薛荔果30 g，野葡萄藤30 g，蛇莓30 g 等。临证加减：神疲乏力、少气懒言者，参入人参、太子参等；食欲不振、纳差者，参入焦楂曲、炒麦芽、鸡内金等；伴有腹泻者，参入干姜、菟丝子等；伴有便秘者，可参入增液汤、锁阳、虎杖、瓜蒌子等；伴有失眠者，参入酸枣仁、柏子仁、灵芝、首乌藤等。

1.2.2 用药方法

参芪苓碧汤饮片由上海市徐汇区大华医院药剂科统一提供。加水煎服，每日分2 次（早、晚），150 ml/次，于餐后1 h左右温服。

1.2.3 观察指标

包括体力状况评估（KPS 评分）、中医脾虚证候评分、免疫细胞亚群指标、不良反应。体力状况评估（KPS 评分）：对治疗前后KPS 评分[13]变化情况进行观察并记录。评分标准依据：正常活动自如，身体健康，计100 分；正常活动自如、有某些轻微症状，计90 分；勉强能够正常活动、有某些症状，计80分；生活基本上能够自理、但不能正常参与工作，计70分；偶尔需要帮助、生活基本上能自理，计60 分；需要别人更多的帮助，并经常需要医疗护理，计50 分。中医脾虚证候评分：按照《中药新药临床研究指导原则（2002 年版）》的标准进行评分，观察并记录患者治疗前后体倦乏力、面色萎黄、食后腹胀、食欲不振、便溏等5 项中医脾虚证候情况的变化，按照从没有症状到轻、中、重度分别计0-3分。免疫功能：患者清晨空腹采静脉血，运用流式细胞仪检测血清T 淋巴细胞亚群（，）和NK 细胞（CD3-）水平，并采用荧光激活细胞分离仪检测B细胞（）的水平。

1.3 统计学方法

文中所有数据处理均采用统计学分析软件SPSS 22.0。以x（均数）± s（标准差）表示计量资料，以T 检验进行组内治疗前后的对比，两组间的对比研究采用单因素方差分析。以P ＜0.05 表示有差异，有统计学意义。

2 结果

2.1 两组体力状况评估（KPS 评分）与脾虚证候评分比较

两组治疗后脾虚证候评分与KPS 评分比较，参芪苓碧汤治疗组、对照组脾虚证候评分下降（P ＜0.05）；组间治疗后比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。治疗后参芪苓碧汤治疗组KPS 积分较治疗前有显著升高（P ＜0.05），而对照组无统计学意义（P ＞0.05）；组间治疗后对比存在差异，有统计学意义（P ＜0.05）。结果见表2。

2.2 两组免疫指标变化比较

3 讨论

中医认为，先天不足，正气亏虚是结直肠癌发生的最根本的原因，如《灵枢·百病始生》曰：“壮人无积，虚则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”。《医宗必读·积聚》亦谓：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。《诸病源候论》：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之。”上海市徐汇区大华医院名老中医周修通副主任医师，在临床和实验研究基础上率先提出“消化道肿瘤的形成发展与脾胃虚弱密切相关”的学术观点，指出“脾虚是结直肠癌主要病因病机之一”。中医对结直肠癌病因的认识主要是有外感六淫疫戾毒邪、内伤饮食不节、情志因素等，在正气虚弱之时出现气滞血瘀，痰结毒聚，相互交结，日久则见津血枯耗之证，上述几种病因病机常是几种同时出现，相互影响。花宝金将结直肠癌的病机分析为素体嗜食肥甘厚腻，导致脾胃亏虚，脾失运化，胃不能腐熟水谷，故胃肠道气机不畅，气滞血瘀，毒热内蕴而发[14]。本病可分为3 期：早期，正气尚可抵御外邪入侵，邪气尚不能入侵机体深处，故全身一般状况良好，癌块仅限于局部，或可有周围组织的轻微受害；中期：正气渐渐变弱，邪气逐渐加强，故全身一般状况较差，癌块已入侵病变脏腑附近的其他器官；晚期：正气消残，邪气盛淩，机体明显衰弱，癌块侵及范围较前广泛，或有远处转移。针对早中晚3 期病机的不同则采取不同的治疗法则，早期正气尚可，以攻邪为主，主要是针对癌块，常用方法有理气活血、化痰散结、清热解毒等，临床往往多发并用，控制或缓消癌块；中期：邪气深，正气已虚，故予以攻补兼施；晚期：正气消残，邪气侵凌，或是术后正气虚衰，故治疗上予以扶正为主，力求提高患者的生存质量，延缓患者的生命。总的治则不外乎祛邪扶正。

表2 两组脾虚证候评分、KPS评分水平变化情况比较（x ± s）

在结直肠癌证型的回顾性文献研究中，多位学者分别将10 余年内国内医学期刊公开发表的中医药治疗或辨证分型治疗结直肠癌的临床研究文献进行检索，经统计分析发现，无论是从文献的数量还是从治疗的病例数上看，大多数结直肠癌患者与脾虚密切相关[15-16]。而在共有780 例样本纳入分析的临床调查中也发现，结直肠癌的证型分布以脾（气）虚证为主[17]。正虚为本，脾虚证及脾虚夹杂证占结直肠癌病人总数的43.6%[18]，“脾虚”成为结直肠癌的最常见临床证型[19]。此外，中药治疗结直肠癌用药规律的统计结果也显示健脾益气药的使用频率占各类中药之首[15,20]。

表3 两组免疫指标比较

表3 两组免疫指标比较

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

?

肿瘤的产生，是其逃过了机体免疫系统的监视和清除，而肿瘤的发展，也是因为其躲过了机体免疫系统的攻击[21]。结直肠癌患者为正气亏虚之体，长期受结直肠癌细胞侵蚀，同时手术、化疗大伤气血，使得患者脾虚症状加重，机体免疫功能损伤。根据有关研究表明，采用健脾益气对抗肿瘤，可以促进脾胃功能恢复，在一定程度上可减轻患者化疗的不良反应，有利于促进机体免疫功能的恢复[22]，调节机体内分泌及内环境的平衡，增强机体抗击癌症的能力，改善机体的体力状况，提高患者的生存质量。

本研究所用中药复方以健脾为主的“参芪苓碧汤”是本院老中医周修通临床验方，应用于临床近30年，主要由党参、黄芪、白术、茯苓、野葡萄藤、蛇莓、薜荔果组成，方中党参、黄芪补益脾肺之气，扶正以消癥化积，是为君药；薛荔果、野葡萄藤，清热利湿，活血解毒，白术健脾益气祛湿，共为臣药；蛇莓清热解毒，散瘀消结，茯苓健脾利湿，共为佐药；全方合用既能补益脾肺之气而使气血充盈，健脾助运而祛湿，扶正以助消散癥积；又可清化湿热，解毒化瘀，健脾又补虚，可从根本上针对结直肠癌术后患者之病机。现代药理学研究发现，茯苓、黄芪等具有良好的调节免疫功能（包括调节体液免疫以及细胞免疫），可增强抗癌能力[23-24]。白术、党参、茯苓具有良好的阻断肿瘤形成的启动作用，并对结直肠癌细胞具有较好的细胞毒作用[25]。鄂少廷等旧[26]研究证明，薜荔果多糖对化疗所致的免疫抑制现象似有纠正作用，且对放疗和化疗后的骨髓有一定的保护作用。蛇莓可产生轻度的抑制DNA 的合成细胞作用，抑制癌细胞的有丝分裂，蛇莓总酚的抗肿瘤活性较高，能够直接作用于肿瘤细胞，增强B 细胞抗体的分泌和T 细胞增殖，也能够通过提高机体细胞和体液免疫力发挥其体内抗肿瘤作用[27]。临床应用疗效较好，与本临床试验结果相符合。

本研究中，参芪苓碧汤治疗组KPS 积分改善较治疗前明显，且改善情况优于对照组，参芪苓碧汤治疗组脾虚证候评分下降，揭示参芪苓碧汤结合西医常规治疗结直肠癌术后脾虚患者具有改善其术后脾虚导致的不适，减轻患者的痛苦，提高患者的生存质量。40 例结直肠癌患者治疗后，水平上升，说明参芪苓碧汤对B 淋巴细胞（）有明显的改善和调节作用；同时参芪苓碧汤治疗组显著升高，而对照组无显著变化，且组间有统计学意义；对比两组治疗前后水平均下降，但组间无统计学意义，说明参芪苓碧汤可通过调节T细胞亚群改善结直肠癌患者的免疫功能。NK 细胞（CD3-）水平和两项指标在参芪苓碧汤治疗组治疗前后有所升高，和对照组对比，组间无统计学意义，虽然没有得出很理想的实验结果，但是一定程度上显示参芪苓碧汤可以使患者的免疫功能向良好的方向发展，对直肠癌术后脾虚患者随访监测具有一定意义。

中医药学治疗结直肠癌，以总体观为总纲，以辨证论治为治疗原则，健脾以助运，扶正以祛邪。越来越多的临床和实验数据证实其辅助治疗结直肠癌疗效显著，尤其对免疫系统的调节作用影响较大。本研究使用的参芪苓碧汤不仅祛邪不伤正，扶正又祛邪，又顾护脾胃，改善了结直肠癌术后脾虚证患者的临床症状，增强了机体的免疫功能，充分体现祖国医学治疗恶性肿瘤的优势所在。

综上所述，本方剂辅助治疗结直肠癌术后脾虚证患者，临床疗效良好，值得临床推广运用，但其作用机制尚不明确，缺少更多客观的数据支持，推测可能与其提高机体的免疫功能（调节T、B 淋巴细胞胞），抑制肿瘤细胞的生长有关，但具体作用机理尚有待进一步的扩大样本量，增加动物实验、细胞实验明确。