血清低孕酮水平患者行IVF成功妊娠并分娩一例报道

万琪，刘敬，钟影

(成都市锦江区妇幼保健院，成都 610051)

患者25岁，未避孕未孕2年。因子宫输卵管碘油造影结果显示双侧输卵管不全性阻塞，行介入复通术。术后1 年再次复查造影显示双侧输卵管通畅。男方精液正常，在我院行2个周期人工授精助孕未孕后转行IVF。患者卵巢功能正常，第一周期行短效长方案，黄体期醋酸曲普瑞林(达必佳，德国辉凌)0.1 mg降调，降调16 d后B超监测双侧卵巢窦卵泡共7个，重组人促卵泡激素(果纳芬，默克雪兰诺)225 U启动，促排11 d获卵11枚，新鲜周期移植D3胚胎2枚，移植后戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)4 mg qd，达芙通(地屈孕酮，荷兰苏威)40 mg qd，黄体酮阴道缓释凝胶8%(雪诺酮，默克雪兰诺)90 mg qd进行黄体支持，未孕。尚冷冻D6囊胚1枚。复苏周期行戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)人工周期准备内膜，内膜厚度9.5 mm时肌肉注射黄体酮(黄体酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黄体支持方案和移植14 d激素值见表1，移植后未孕。行宫腔镜检查未见异常。半年后再次行第二周期IVF。采用拮抗剂方案，重组人促卵泡激素(果纳芬，默克雪兰诺)225 U启动，促排11 d获卵20枚，因预防OHSS行全胚冷冻，共冷冻D3胚胎2枚，D5胚胎1枚，D6胚胎3枚。第二周期复苏移植行戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)人工周期准备内膜，内膜厚度8 mm时肌注黄体酮(黄体酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黄体支持方案和移植14 d激素值见表1。移植D6胚胎2枚，移植14 d后因血清低孕酮水平将黄体酮肌注改为60 mg bid，其余黄体支持药物不变。孕45 d B超提示宫内单孕囊，可见胎心。肌注黄体酮减量为60 mg qd，其余黄体支持药物不变。孕55 d，B超提示胚胎发育正常，黄体支持逐渐减量，肌注黄体酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黄体酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停药。戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停药。其余用药为黄体酮胶丸(安琪坦，Capsugel，比利时)200 mg qd，达芙通(地屈孕酮，荷兰苏威)40 mg qd，黄体酮阴道缓释凝胶8%(雪诺酮，默克雪兰诺)90 mg qd至孕75 d，B超提示胚胎停育遂行清宫术。清宫术后半年，第三周期复苏移植，行戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)人工周期准备内膜，内膜厚度12 mm时肌注黄体酮(黄体酮注射液，浙江仙琚)100 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黄体支持方案和移植14 d激素值见表1。移植14 d后加用HCG(注射用绒促性素，珠海丽珠)2 000 U qod，其余黄体支持用药不变。孕55 d，B超提示胚胎发育正常，黄体支持逐渐减量，肌注黄体酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黄体酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停药。戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停药。其余黄体支持至孕87 d，B超提示胎儿发育正常，已有胎盘，遂停药。患者孕期正常无并发症，孕39周足月剖宫产1活婴，体健。

表1 解冻移植周期黄体支持方案及各项指标变化

讨 论

黄体功能对胚胎着床和维持妊娠是非常必要的。在ART中，黄体支持是重要环节。在复苏移植周期中，如用人工周期准备内膜，其自身的排卵受到抑制，不能形成黄体，需要外源性的给予补充孕激素。孕激素的受体(PGR)数目是有限的，且存在转录调节的个体差异。在人类中，PGR 主要有两种亚型，分别是 PGR-A和 PGR-B。孕酮的功能是PGR-A和PGR-B基因组效应的综合反应，即为通过调节PGR-A和PGR-B的绝对值和相对量，并结合细胞特异性的辅调节因子，以及控制转录装置与靶基因启动子区域的结合能力等途径来调节孕酮对靶细胞的控制作用[1]。在ART中，关于孕激素的用法和用量目前尚无统一标准和最有力的证据[2]。在妊娠后，可以通过测定血中孕酮的浓度来作为孕激素补充的参考。但血清孕酮的浓度受到不同患者、不同测试仪器、不同测定时间等因素的影响，并不能准确反应患者实际所吸收的孕激素的含量。

孕激素对维持正常妊娠有着重要作用，目前临床上普遍以血清孕酮值来作为用药参考，但孕酮的血清水平在何值时作为孕激素补充的指征目前尚无定论。通过回顾性分析，有报道血清平均P值(13.9～37.04) ng/ml为正常妊娠[3]，当P=32.7 ng/ml，对继续妊娠率预测的敏感性和特异性均较高[4]。在孕4周时，正常妊娠组P值为 (35.2±16.9) nmol/L，先兆流产组和流产组孕酮水平均更低，P值分别为 (25.1±14.3) nmol/L和 (15.9±12.1) nmol/L[5]。早孕期间孕酮水平降低可能是黄体功能不足、胚胎发育异常或异位妊娠等异常情况，但也有少数患者属于血清孕酮水平无法测得或者远远低于普通患者平均水平。文献报道一名21岁自然妊娠患者，在孕7 周初次检查时测得孕酮1.48 ng/ml，给予肌注黄体酮40 mg和HCG 1 000 U，此后每周测定孕酮和HCG水平，连续5周，孕酮水平均小于0.08 ng/ml，但HCG持续生长，胎儿发育良好，最终剖腹产一健康活婴[6]。一名47 岁复发性流产患者，早孕期血清孕酮水平1.2 ng/ml，维持妊娠至27 w+3 d，胎死宫内[7]。另还有极低孕酮(P<10 ng/ml)成功妊娠的报道[8]。血清孕酮的水平与肥胖也有关系，当BMI≥30 kg/m2时，血清孕酮测得的水平较正常体重组相对更低[9]。

在ART中常用的黄体支持药物包括黄体酮针剂、黄体酮胶丸、地屈孕酮、雪诺酮阴道凝胶等。地屈孕酮和雪诺酮阴道凝胶与天然黄体酮药理学结构不同，用药后血清测得的值偏低，但血清中的孕酮值并不能代表子宫局部的孕酮水平。有研究报道称其在ART中作为黄体支持药物与黄体酮肌注比较，虽然其血清孕酮水平较低，但其临床结局无差异[10]。也有研究认为，在解冻胚胎移植周期，移植日孕酮的水平对内膜容受性有一定的预测作用，当移植日P<15.9 nmol/L时，妊娠率显著降低[11]。有的中心还通过划定孕酮的值来决定自然周期解冻移植的时机[12]。但由于血清孕酮水平有个体差异，此种方法并不适用于所有患者。胎盘在孕8～11 周完成黄体和胎盘的转化，此后胎盘分泌的雌孕激素支持胚胎继续发育。目前没有证据表明在妊娠后立即停用黄体支持和持续应用至妊娠三个月的妊娠结局有差异[13]。由于对血清孕酮水平下降的担忧以及患者的担忧，大多数生殖中心的黄体支持仍然会持续到孕10-12 周。本例患者肌注黄体酮及应用多种孕激素后血清孕酮水平仍低。第一次妊娠后孕7周+5 天开始减量，此后胚胎停育。在第二次妊娠时增加了黄体支持的药量，延长了黄体支持的时间直至孕12 周+3天，患者获得了活产。虽然并不能说明胚胎停育与减少了黄体支持有关，但血清低孕酮水平的患者临床并不多见，需要引起重视。对于低血清孕酮水平的患者，治疗中一般会选择增加剂量，但需警惕副作用和过度的费用，医师应根据患者的具体情况进行个体化的处理并及时地进行医患沟通。