复方苦参注射液老年人群临床应用与联合用药特征分析：一项基于医院信息系统的真实世界研究

李彦楠，谢雁鸣，张 寅，张 长，陈 岑，庄 严

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.山东中医药大学，济南 250000；3.中国人民大学，北京 100872；4.中国人民解放军海军总医院，北京 100048）

我国是老龄化问题突出的人口大国，恶性肿瘤老年人群发病率可达青中年人群的8倍以上[1-2]。虽然老年人恶性肿瘤发病类型特点与其他年龄段人群无显著性特殊差异，但因机体各功能降低，免疫功能下降，组织细胞易感性增高及致癌因子在体内的累积效应等因素，导致了老年人群中较高的恶性肿瘤发病率和病死率[2]。

复方苦参注射液（岩舒）属于国家医保乙类药物，由苦参、白土苓提炼而成，具备清热利湿，凉血解毒，散结止痛的功用，收载于卫生部部颁药品标准[3]，广泛应用于多系统、多类型恶性肿瘤临床治疗，且疗效相对确切[4]。其有效成分包括氧化苦参碱、苦参碱、槐果碱等生物碱，可通过调控端粒酶对恶性肿瘤细胞起直接抑制作用，具体作用机制主要包括阻止肿瘤细胞有丝分裂、浸润及转移，影响肿瘤细胞周期，促进凋亡并抑制肿瘤新生血管生成[5-8]。苦参碱等主要成分亦可镇痛、止血、促进白细胞生成、增强免疫功能，增强患者耐受性，提高临床治疗总有效率，改善患者生存质量[9-11]。

解析品种真实世界临床用药特征及联合用药分析，对于提升其临床合理安全用药具有重要意义。本研究拟基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Traditional Chinese Medical Sciences，IBRCM）建立的医院信息系统（Hospital Information System，HIS） 电 子 医 疗 数 据（Electric Medical Records，EMR）仓库，分析应用复方苦参注射液治疗的老年患者HIS EMR，解析其应用特征，为品种临床合理、安全地用药及进一步开展前瞻性研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据来源于全国范围内39家大型三级甲等医院HIS构建的大型EMR仓库[12]。从其中22家医院抽取15 846例65岁以上使用复方苦参注射液的老年肿瘤患者EMR纳入分析。

1.2 数据库结构规范化 由于本研究EMR来自不同医院的HIS系统，不可避免存在数据结构间的差异，所以在EMR数据整理过程中，第一步为规范数据库结构，包括患者一般信息、中西医诊断、医嘱用药、实验室检查结果、临床费用信息等数据模块。统一规范各变量设定和数据类型，并以患者唯一ID作为关联索引以实现模块信息联通。

1.3 数据标准化 以ICD-10为标准，同时参考复方苦参注射液说明书“适应症”中的疾病特征，对患者的入院西医疾病诊断名称进行数据标准化规范；以《中国药典》为参照，对医嘱用药信息进行标准化，统一西药药品的商品名为化学名，规范合并，并且按照西药药理作用进行分类。完成以上步骤之后方能开展数据分析。

1.4 数据分析 应用SAS 9.3统计软件，对使用患者的一般信息、西医诊断信息、用药部分特征信息开展基于频数与率的描述性分析；同时应用SPSS Clementine 12.0，基于关联规则Apriori算法对联合用药特征开展关联分析。

2 结果

2.1 人群基本特征 15 846例使用复方苦参注射液治疗的65岁以上老年恶性肿瘤患者中，年龄分层以65～75岁患者最多，其次为75～90岁患者，2者共占患者总数的99.32%。见表1。

2.2 入院信息特征 患者多由门诊入院，入院病情以一般居多（84.58%），入院科室主要为肿瘤科、消化内科与心血管科，住院费用最常见的区间为10 000～20 000元、30 000～50 000元，“住院费别”多数为医保。见表2～表6。

2.3 恶性肿瘤诊断特征 在纳入分析的患者中，恶性肿瘤诊断按频数排序前10位的分别为：肺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、骨恶性肿瘤、直肠恶性肿瘤、淋巴瘤、食管恶性肿瘤、胰恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤。见表7。

2.4 复方苦参注射液用药特征 使用复方苦参注射液单次剂量以10～20 mL的居多，其次为20～30 mL；用药疗程多为8～14 d，平均为10.17 d；主要联用西药品种为地塞米松、胸腺肽注射液、托烷司琼注射液、复方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片等，主要联用西药药理作用包括免疫调节药、抗肿瘤化疗药、抗生素类药、糖皮质激素药、镇痛药等。见表8～表11。

2.5 西药联合用药药名的关联规则分析 见表12，图1。如图1所示，药物联合使用频率≥13.7%用粗线表示，联合使用频率≤9.09%以下用虚线表示，联合使用频率介于2者之间的用细实线表示。从图1可以看出氨溴索注射液、地塞米松、呋塞米注射液、复方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片、利多卡因、托烷司琼注射液、胸腺肽注射液、中长链脂肪乳注射液联合使用较为常见。

2.6 西药联合用药药理作用的关联规则分析 见表13，图2。如图2所示，为便于展示联用西药药理作用关联度差异，药物联合使用频率≥27.9%用粗线表示，联合使用频率≤18.5%以下用虚线表示，联合使用频率介于2者之间的用细实线表示。从图2可以看出5-HT受体阻断药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、营养支持药、镇痛药联合使用较为常见。

表1 复方苦参注射液使用人群年龄分布

表2 使用复方苦参注射液患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

表4 患者入院科室分布（按频数排序，节选前10位）

表5 患者住院总费用分布

表6 患者住院费用类别分布

表7 恶性肿瘤诊断频数分布表（按频数排序，节选前10位）

表8 患者单次用药剂量分布

表9 患者用药疗程分布

表10 联用西药名称分布（按频数排序，节选前20位）

表11 联用西药药理作用分布（按频数排序，节选前20位）

表12 联用西药药名关联规则（按支持度排序，节选前20位）

表13 联用西药药理作用关联规则（按支持度排序，节选前20位）

图1 复方苦参注射液联用西药药名关联规则网络图

图2 复方苦参注射液联用西药药理作用关联规则网络图

3 讨论

《黄帝内经》记载：“邪之所凑，其气必虚”“正气存内，邪不可干”。恶性肿瘤的发生与人体正气不足、外邪入侵有关。正气虚衰，邪客虚体，邪蕴化毒；同时又致使体内毒邪更甚，加剧人体正气的损耗，最终病深难愈。老年之人，正气衰弱，脏腑之功能减退，阴阳气血俱虚，若因虚生变，则会因病致虚，形成恶性循环[13]。同时，老年人机体内环境的变化，机体功能的降低和实质脏器的萎缩致使其体质减弱，故老年恶性肿瘤人群对化疗药物严重的不良反应以及手术不易耐受[14]。复方苦参注射液具备清热利湿，凉血解毒，散结止痛之功效，使正气得补，邪有出路；既可抗肿瘤、止血止痛，又可提高免疫力，从而体现中药在老年人群恶性肿瘤治疗中的优势。

本研究结果显示，复方苦参注射液单次用药剂量多为10～20 mL，其次为20～30 mL，用药疗程多为15 d及以上，基本符合说明书剂量、疗程范围，但是亦有部分患者单次用药剂量小于10 mL或超过30 mL。联合用药方面，临床上与复方苦参注射液经常联用的药物类别包括免疫调节、抗肿瘤化疗、抗生素类、糖皮质激素、镇痛药等。既包括与常规抗肿瘤化疗药的广泛联用，也包括与急救处理用药和并发感染处理用药联用、与不适症状的对症处理用药联用等。复方苦参注射液与上述西药治疗方案的联合应用，体现了其旨在提高临床总有效率、抑制病情发展、减轻临床症状、提高生活质量、延长生存时间的应用目的[15]。

实际临床用药信息数据的繁杂性与离散性，决定了对规律的探求分析，如果单纯建立在基于频数及百分比的描述基础上，则只能描述出其表面上显现出的规律，而无法探寻合并用药各药物互相之间隐藏的规律。因此基于关联规则（Association rule）算法解析临床用药数据项目集内部隐藏的关联性[16-22]具有重要意义。本研究采用的Apriori算法是经典的关联规则算法，以支持度（Support）与置信度（Confidence）作为必备约束参数。支持度即为在临床用药中同时出现药品A和B的概率，描述关联规则的频度、重要性。置信度是由使用药品A可以推断使用药品B的概率，描述关联规则的强度、可靠性。通过分别获取联合用药名称及药理作用的频繁项目集，结合支持度、置信度约束，明确品种联合用药特征，并基于多维图示技术进行网络的可视化展示。本研究结果符合西医临床常见恶性肿瘤相关临床诊疗指南与常见对症处理原则，体现了恶性肿瘤真实世界临床治疗策略的复杂性，以及复方苦参注射液临床用药的广泛性及联合用药方案的多样性。

本研究的优势为：数据来源于三甲医院HIS EMR，是对医师临床规范诊疗全过程真实、详细、完备的记录，样本量巨大、维度丰富，可为开展真实世界临床研究提供数据支持，为提升临床医师、临床药师对品种的合理用药提供有益参考，因此相关研究模式具有重要临床药学价值。

本研究亦有不足：1）由于HIS EMR并非以临床药学研究为导向的专用科研数据，不可避免存在数据的错误、混杂、缺失等问题，因此研究过程应特别注意数据清洗，确保结果呈现的客观、真实性；2）关联规则数据挖掘结果仅提示潜在相关关系，而不能作为因果关联判定依据；3）关联规则Apriori算法在分析过程中伴随大量候选集的产生与数据库全部记录的重复扫描，由此导致的庞大计算量占据过多资源。