恩替卡韦：肾脏及骨骼安全性更高的一线药物

文·闫杰 主任医师（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心）

2015年10月，广州一位乙肝患者服用阿德福韦酯后因骨软化导致身高缩减8厘米而起诉药厂及医院。该患者自2008年6月起，在医生指导下进行口服阿德福韦酯药抗病毒治疗，从2010年10月起，患者出现双肩痛、腰痛、膝关节、髋关节痛伴双下肢无力，在多家医院检查未查明原因。直到2011年8月，经辗转就医后方才确诊为范可尼综合征、骨质疏松，而由于骨质疏松软化，在确诊时他的身高较服药前已经缩短了8厘米。2015年4月，患者检索到一份由国家食品药品监督管理总局（CFDA）在2014年底公布的风险通报，而此前他对该药物副作用全然不知情。至此，患者发现他的主治医生对药品的不良反应没有引起足够重视，也没有让他定期检查血磷、碱性磷酸酶等指标，在出现不良反应时更没有及时停药，让病情一再恶化，遂决定起诉药厂及医院。时隔两年后，2017年11月一审法院认为相关医院在诊疗活动中未按药品说明书对可能发生的不良反应进行定期的、针对性的肾功能检查，违反了谨慎的注意义务，具有过失；判决该医院对原告的损失承担30%的赔偿责任，赔偿患者2.6万元。

从这则前后历时2年的乙肝抗病毒药物相关新闻中，我们能够切身感受到用于治疗慢性乙型肝炎的口服药物的安全性对广大乙肝患者至关重要。毕竟在现阶段，乙型肝炎是一个无法根治的慢性病，口服抗病毒药物需要长期维持，很难在短期内停药，在动辄5年甚至10年以上的疗程中，药物安全性同疗效一样，是乙肝患者和肝病医生都要面对的头等大事。因此，今天我们就来谈谈用于乙型肝炎治疗的口服抗病毒药物的肾脏安全性和药物对骨骼的影响。

在目前上市的治疗乙型肝炎的口服抗病毒药物中，根据药物的结构类型，可以分为两类。一类是核苷类似物，另一类是核苷酸类似物。二者在结构上的区别是前者分子量比较小，而后者分子量较大。因为这些药物都是通过肾脏排出体外的，而分子量较大的核苷酸类似物在通过肾脏时对肾脏的损伤作用就会比核苷类似物要严重得多；所以这类药物的肾脏毒性也就更大一些。

从尿液产生角度，可以把人的肾脏功能单位分为两部分，即肾小球和肾小管。在尿液的产生过程中，首先血液通过肾小球的滤过作用而形成原尿，原尿里面除了水分、尿素以外，还含有钾、钠、氯、钙、磷这些对人体有用的无机盐成分。然后原尿再通过肾小管的重吸收作用，将这些有用的无机盐成分回收到人体血液中。

核苷（酸）类似物对肾小球没有明显的毒性，但对肾小管有潜在的毒性作用。当剂量较大时，或者当某种因素造成核苷酸类似物在体内的代谢减慢时，就对肾小管产生了一定的毒性作用，影响了肾小管对磷的重吸收。肾小管对磷的重吸收减少了，磷从尿中的排泄就会增加，因此导致人体内的磷元素降低。

也就是说，一旦出现核苷酸类似物导致的肾损伤，早期所表现出的往往是缓慢进展的肾小管重吸收障碍。在刚刚开始的1~2年里面，患者可能感觉不到任何症状，只是在做血液电解质检查的时候会发现血液里的磷元素有所下降。

磷是人体内的一种非常重要的元素。磷元素在人体内的一项重要功能是和钙元素一起构成骨骼的主要无机盐成分——磷酸钙，是骨骼保持坚硬状态的物质基础。如果肾脏对磷的重吸收障碍持续存在，全身骨骼里面的磷酸盐就会逐渐减少，从而出现骨质软化。

血清磷元素的减少最初没有任何临床症状，因为人体的骨骼里存有很多的钙和磷，骨骼中有一种破骨细胞，可通过破坏一些骨质，释放出一些磷，补充到血液中去。但是，时间长了，骨骼的破坏太多了，骨质就变得疏松了，软化了，人们就会感觉到骨骼疼痛、活动不便，肌肉无力，甚至身高缩短。骨痛主要在四肢、胸骨，最常见的表现是下肢疼痛，甚至使患者疼痛到无法站立、行走，不得不依靠轮椅出行。如果发生在婴幼儿时期，将会影响孩子们的骨骼发育，很可能会造成佝偻病样的终生骨骼畸形。

恩替卡韦属于核苷类似物一类的乙型肝炎抗病毒药物，它的分子量仅有295.3，这使得恩替卡韦具有更好的肾脏安全性，几乎不会影响肾小管对电解质的重吸收作用，从而保证了长期服用过程中不会发生低磷血症和骨骼方面的不良反应。正因为恩替卡韦对肾脏和骨骼具有良好的安全性，2017年6月，恩替卡韦片获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，可用于治疗2岁以上的儿童慢性乙型肝炎患者。

在欧美乙型肝炎防治指南里，将强效、低耐药的口服抗病毒药物作为一线药物推荐给初始治疗患者。在我国2015年乙肝防治指南里，虽然没有使用“一线药物”这一表达方式，但也将恩替卡韦作为“初始治疗患者的优先推荐药物”之一。之所以优先推荐恩替卡韦，一方面是由于该药具有强大的抗病毒效应和极低的耐药变异发生率，从而保证了长期治疗过程中对乙肝病毒的最大限度控制，使患者的肝脏长期获益；另一方面，恩替卡韦的安全性更高，在长期治疗过程中几乎不会对肾脏和骨骼造成任何毒副作用，也是其成为一线治疗药物的关键所在。