抗病毒治疗，选对药物是关键

文·李鲜丽（昆明医科大学第一附属医院感染性疾病科副主任医师）

抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗通过抑制HBV的复制，可以改善HBV相关慢性肝病的并发症。因此，早期诊断和抗病毒治疗对降低慢性乙型肝炎相关疾病的发病率和病死率至关重要。

目前的抗病毒药物主要分为两大类，第一类是干扰素（IFN），包括短效的普通IFN和长效的聚乙二醇IFN（Peg-IFN）；第二类是核苷（酸）类似物（NAs），目前国内上市的NAs有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF），国外还新增了替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)。现有国内外指南均推荐恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和PEGIFN为一线抗病毒治疗方案。

IFN有直接抗病毒作用和部分免疫调节作用，HBeAg和HBsAg血清学转化率较核苷（酸）类似物稍高 ， 但 经 PegIFN-α治 疗 3-4年 后H B s A g血清学转换率仅为8%~11%。同时，其不良反应发生率高且较严重，常导致药物减量和治疗暂停，适应证和禁忌证较严格，有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。因需皮下注射，很多患者不愿使用，因而接受INF治疗的患者数远远少于使用核苷（酸）类似物的患者。在有抗病毒指征的患者中，主要用于相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者。

核苷（酸）类似物（NAs）作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。NAs有较强的抗病毒活性及良好的安全性。但长期服用可引发病毒突变产生的耐药性。耐药是NAs长期治疗慢性乙型肝炎（CHB）所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒重新大量复制及肝炎发作，少数患者可出现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭，甚至死亡。

拉米夫定抗病毒活性较好，但随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率逐年增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%。替比夫定抗病毒活性优于拉米夫定，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。阿德福韦酯抗病毒活性较差，耐药率高，治疗5年时，耐药率可达20%-29%。

ETV和TDF的长期疗效已经得到广泛证实。恩替卡韦（ETV）治疗5年的随访研究表明，HBeAg阳性C H B患者H B V D N A转阴（<300拷贝/ml）率为94%，ALT复常率为80%。在NAs初治CHB患者中（HBeAg阳性或阴性），ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%。然而，在已发生LAM耐药的患者中，ETV治疗5年的累积基因型耐药率升高至51%。替诺福韦酯（TDF）治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%。经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的 HBV DNA转 阴 （ <400拷 贝/ml）率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBV DNA转 阴 （ <400拷 贝 /ml）率 为99.6%。未检测到TDF相关耐药。TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究结果显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。

因此目前国内外指南均推荐优先选用高效、低耐药的ETV和TDF作为一线治疗的NAs药物，不仅可用于HBeAg阳性或阴性CHB患者，还适用于代偿期或失代偿期乙肝肝硬化患者。此外研究也表明除ETV和TDF单药治疗外，其他NAs的联合或优化治疗并未取得优于一线药物的疗效。 NAs需要长期治疗，长期治疗可能带来某些不利影响，包括药物副作用（TDF引起的肾功能不全和低磷性骨病，ETV引起的乳酸酸中毒。）、经济负担、病毒耐药等。治疗前医生应该与患者充分沟通，说明治疗的目的、效果、疗程、费用及可能出现的副作用等，避免患者自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性，使其按时服药，定期随访、复查，以评估疗效，及时处理不良反应，从而达到最好的治疗效果。