非甾体抗炎药超敏反应

孟 娟，肖 浩，张虹婷，王良录

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，是一类具有解热、镇痛并有抗炎作用的药物，临床应用已有百年历史。最早应用于临床的NSAIDs是阿司匹林，此后衍生出了庞大的NSAIDs家族，是目前临床应用最为广泛的药物种类之一。但此类药物引发的超敏反应在临床中非常常见，需引起足够重视。

1 非甾体抗炎药物发现及应用简史

早在古埃及的药书中就有柳树皮浸液可治疗风湿痛的记载。1827年，Johann Andreas Buchner从柳树皮中提取出水杨酸；1829年，法国化学家Henri Leroux改进了提取方法，从1.5 kg柳树皮中提取出30 g纯水杨酸；1869年，Hermann Kolbe人工合成了该化合物；1897年，供职于拜尔药厂的德国化学家Felix Hoffmann合成了乙酰水杨酸。1899年Dreser将之应用于临床风湿性关节炎的治疗获得了极佳的疗效，并命名为阿司匹林。此后，在水杨酸及阿司匹林的基础上，研发出了多种新型此类药物。1960年NSAIDs这一名称被首次使用，以将该类药物与糖皮质激素这一类亦具有抗炎作用的甾体类药物相区别[1]。

2 非甾体抗炎药超敏反应的流行病学

NSAIDs类药物问世不久，其引发超敏反应即引起了关注。1902年，Hirschberg报道了首例阿司匹林诱发严重过敏反应，1911年，Gilbert描述了口服阿司匹林可诱发哮喘。1921年，Wildal等观察到阿司匹林诱发哮喘与鼻息肉相关联。1968年，Samter描述了临床上鼻息肉、哮喘和阿司匹林敏感三者并存的现象，并正式命名为阿司匹林三联征[2]。

NSAIDs是诱发超敏反应第2位常见的药物[3]，在普通人群中的发生率为0.5%～1.9%[4-5]，据报道，4.3%～11%的哮喘患者使用 NSAIDs后可出现超敏反应[6]，而在哮喘伴鼻息肉患者中，阿司匹林超敏反应发生率可高达25.6%[7]。在普通人群中，NSAIDs超敏反应引发皮肤症状的发生率为0.3%[4]，而在慢性荨麻疹患者中此比例可升高至27%～35%[8]。韩国关于成人严重过敏反应病因研究的结果显示，13.3%的严重过敏反应由NSAIDs诱发[9]。我国一项对22 866例住院患者进行的药物相关皮疹的调查结果显示：0.22%的患者在住院期间出现药物相关皮疹，其中NSAIDs是第3位常见诱因(第1位为抗生素，第2位为造影剂)[10]。

3 非甾体抗炎药超敏反应的分型

NSAIDs诱发的超敏反应可涉及多种机制，临床表现多样。欧洲药物过敏协作组(European Network for Drug Allergy interest group， ENDA)[11]将NSAIDs超敏反应根据发病机制及临床表现的不同，分为2大类、5种亚型(表1)。

第1大类为非免疫机制介导的超敏反应，此类超敏反应在不同化学结构的NSAIDs药物中存在交叉反应(NSAIDs药物按照化学结构分类见表2)，分为3种亚型：

(1)NSAIDs加重呼吸道疾病(NSAIDs-exacerbated respiratory disease, NERD)：患者有鼻窦炎、鼻息肉、哮喘基础病史，阿司匹林及其他NSAIDs药物可诱发鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏等鼻部症状，以及呼吸困难、喘息等肺部症状。既往该亚型曾被称为阿司匹林三联症、阿司匹林不耐受、Samter’s综合征或Wildal综合征。除呼吸道症状外，部分患者还可出现荨麻疹和/或血管性水肿。少数有严重呼吸道症状的患者还可伴发呼吸道外症状，如潮红、腹痛、腹泻及低血压。症状通常在给药后30 min～3 h出现。伴发NSAIDs超敏反应是重症哮喘的高危因素，发生致死性哮喘的风险远高于无NSAIDs超敏反应的哮喘患者[12-13]。

(2)NSAIDs加重皮肤疾病(NSAIDs-exacer-bated cutaneous disease, NECD)：患者有慢性荨麻疹基础病史，阿司匹林及其他NSAIDs药物加重风团和或血管神经性水肿。反应通常在给药后30～90 min出现。30%以上稳定性慢性荨麻疹患者，NSAIDs可诱发皮疹加重，活动性慢性荨麻疹患者NSAIDs诱发皮疹加重的比例更高[5]。

表1 ENDA推荐的NSAIDS超敏反应分类[11]Table 1 Classification of NSAIDs hypersensitivity reaction according to the ENDA recommendation

ENDA:欧洲药物过敏协作组;NERD:非甾体抗炎药加重呼吸道疾病; NECD:NSAIDs加重皮肤疾病; NIUA：NSAIDs诱发荨麻疹/血管神经性水肿; SNIUAA：单一NSAID诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应; SNIDR：单一NSAID诱发迟发型过敏反应

表2 NSAIDS类药物按照化学结构分类Table 2 The classification of NSAIDS drugs according to their chemical structure

(3) NSAIDs诱发荨麻疹/血管神经性水肿(NSAIDs-induced urticaria/ angioedema, NIUA): 患者无慢性荨麻疹基础病史，阿司匹林及其他NSAIDs药物可诱发风团和或血管神经性水肿。症状可由两种或以上不同化学结构的NSAIDs类药物诱发。反应可在用药后数分钟或数小时出现。有病例报道用药后仅出现眶周水肿而不伴发荨麻疹[14-15]。

第2大类为免疫机制介导的超敏反应，即过敏反应。此类反应在不同类型化学结构的NSAIDs药物中无交叉反应，分为2种亚型：

(1)单一NSAID诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应(single NSAID induced urticaria/angioedema or anaphylaxis, SNIUAA):由单一NSAID或者同化学结构类别内的多种NSAIDs诱发的过敏反应，表现为用药后速发的荨麻疹、血管神经性水肿，甚至诱发严重过敏反应，过敏反应由IgE介导。患者通常无慢性荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉、哮喘等基础病史，可以耐受其他类化学结构的NSAIDs。最常见引发此类过敏反应的NSAID为吡唑烷类，其次是对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠及布洛芬[16-17]。

(2)单一NSAID诱发迟发型过敏反应(single-NSAID-induced delayed hypersensitivity reactions，SNIRD):由单一NSAID或同化学结构类别内多种NSAIDs诱发的过敏反应，通常在给药后24～48 h发生，由T细胞介导，表现为固定性药疹、斑丘疹、光敏性皮炎等，甚至可累及脏器(肺脏、肾脏)或诱发重症药疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis,SJS/TEN)、急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)及伴嗜酸性粒细胞增高和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)等[18]。

虽然ENDA的分型对于临床有非常重要的指导意义，但最近一些研究发现，此分型尚不能囊括所有NSAIDs超敏反应。例如，Demir等[19]发现，在308例NSAIDs超敏反应患者中，有5例(1.6%)无法依据ENDA分型：3例为不同类别化学结构NSAIDs引发严重过敏反应；2例为一种NSAID引发严重过敏反应，而另外两种不同化学结构的NSAIDs引发荨麻疹或血管神经性水肿。Dona等[20]报道29.7%的患者临床表现为两种以上反应类型的混合。

4 非甾体抗炎药非免疫机制介导超敏反应的发病机制

来源于细胞膜磷脂的花生四烯酸有两种代谢途径：5脂氧合酶途径(lipoxygenase，LO)和环氧合酶(cyclooxygenase，COX)途径。花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯(leukotrien，LT)A4，进而水解生成LTB4或转化为LTC4、LTD4 和LTE4 等半胱氨酰LT(cysteinyl leukotrienes，CysLT)；而花生四烯酸经COX途径产生前列腺素(prostaglandin， PG)、血栓素等。在正常情况下以COX途径为主。NSAID的药理作用机制是抑制COX，抑制花生四烯酸转化成前列腺素、血栓素进而起到解热、镇痛和抗炎的作用。

COX有两种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在人类所有类型细胞均有表达，产生的代谢产物为具有保护作用的前列腺素(Prostaglandin， PG)E2、PGI2和血栓素，参与生理性保护功能，如胃黏膜保护。抑制COX-1会损害上述生理性保护功能。例如，NSAID对COX-1的抑制使胃黏膜保护性PGE2生成减少，导致易感者出现胃炎、胃溃疡。COX-2是可诱导酶，在适当刺激下表达于多种炎症细胞。COX-2与COX-1介导相同类型的前列腺素生成，但前者仅在炎症部位起作用。因此，抑制COX-2是获得理想NSAID抗炎作用的主要药理机制。

NSAIDs类药物引发非免疫机制介导超敏反应(包括NERD、NECD、NIUA)的机制可能与COX-1活性受到抑制、LO代谢途径被异常放大，从而导致代谢失衡、产生过多的半胱胺酰白三烯所致。因此可抑制COX-1的NSAIDs都可诱发非免疫机制介导超敏反应，它们之间具有交叉反应性。

不同的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度不同。阿司匹林是强效的COX-1抑制剂，能抑制COX-1的NSAID会与阿司匹林产生“交叉反应”。能同时抑制COX-1和COX-2的NSAID称为COX非特异性抑制剂。而主要抑制COX-2，同时轻度抑制COX-1的药物称为COX-2选择性抑制剂，如美洛昔康、尼美舒利。对COX-2具有高度选择性抑制作用、而不抑制COX-1，则称为COX-2特异性抑制剂，如塞来昔布。NSAIDs类药物根据对COX-1、COX-2抑制作用程度的分类见表3。

对乙酰氨基酚是解热镇痛药而非抗炎药，仅在高剂量(>1 000 mg)时才有COX-1抑制作用；特异性COX-2抑制剂对COX-1无抑制作用，因此NSAIDs引起非免疫机制介导超敏反应的患者通常可耐受低剂量对乙酰氨基酚及特异性COX-2抑制剂，但需进行激发试验证实后，方可推荐作为替代。

5 非甾体抗炎药超敏反应的诊断

免疫机制及非免疫机制介导的NSAIDs超敏反应，在临床表现上有很大的重叠性，因此诊断具有挑战性。对于NSAIDS过敏的患者，诊断目的多在于为患者明确有交叉过敏需避免使用的药物，以及选择无交叉反应的替代药物。

5.1 病史

应从患者的病史中尽量获取特定的关键信息，包括给药和出现反应的时间间隔、临床表现、使用NSAIDs的指征、药物的名称、给药剂量及途径。除此之外，反应可由一种还是多种NSAIDs诱发，在首次出现反应之后，患者是否使用了其他化学结构的NSAIDs，如果是，使用该药是否亦诱发了反应，如果亦出现了反应，则为非免疫机制介导超敏反应的可能性大。如果患者仅出现过一次反应，此后即避免使用任何NSAIDs，则难以判定所发生的反应是哪种类型。另外需详细了解患者是否有慢性鼻窦炎、鼻息肉、哮喘、慢性荨麻疹等基础疾病。

5.2 皮肤试验

对于非免疫机制介导超敏反应，皮肤试验无诊断价值。

对于IgE介导的速发型过敏反应，有皮肤试验阳性的文献报道。Picaud等[21]报道6例双氯芬酸引发的严重过敏反应，4例皮内试验结果为阳性，皮内试验所用药物浓度为0.25～25 mg/mL。40%左右对吡唑酮类NSAIDs速发型过敏反应患者皮肤试验呈阳性[22]。ENDA推荐片剂药品可研磨成粉进行皮肤点刺；注射剂型药品可稀释到0.1 mg/mL进行皮内试验[22]。

表3 非甾体类抗炎药物按照对COX抑制程度分类Table 3 Classification of NSAIDs according to the degree of COX inhibition

对于非IgE介导的迟发型过敏反应，可以尝试进行延迟判读的皮内试验或斑贴试验。斑贴试验可用待检测NSAIDs与凡士林混合，药物浓度不超过10%，研究证明该浓度不会引起皮肤的非特异性刺激反应[22]。光斑贴试验可用于NSAIDs诱发光敏性皮炎的诊断。

5.3 激发试验

激发试验是诊断NSAIDs超敏反应的金标准，但风险较大，因此必须从患者角度个体化平衡激发试验的风险和获益，必须且只应在具备处理严重过敏反应抢救能力的医疗机构、由专业人员进行。

口服激发试验的目的：(1)病史不能确诊超敏反应，需用可疑药物进行激发试验确诊或排除，但以下情况不推荐进行激发试验：①NSAIDs诱发重症药疹的患者；②NSAIDs诱发严重过敏反应的患者；③基础疾病控制欠佳的患者(哮喘患者FEV1% <预计值70%，慢性荨麻疹发作期)；(2)使用非致敏NSAIDs药物进行激发试验排除或确诊交叉反应，通常如阿司匹林是非致敏药物，可用阿司匹林进行激发试验，激发试验阳性确诊为有交叉反应的超敏反应，激发试验阴性可能为单一药物诱发过敏反应。如病史中致敏药物为阿司匹林，应选用其他COX-1强抑制剂进行激发试验，证实是否存在交叉反应；(3)使用最有可能耐受的NSAIDs药物进行激发试验为患者明确可使用的NSAIDs，如特异性COX-2抑制剂或低剂量对乙酰氨基酚。

口服激发试验的方案不同研究、不同国家的指南中均不相同。欧洲指南推荐为期两天的单盲安慰剂对照激发试验(步骤见表4)[23]，美国指南推荐为期3 d的单盲安慰剂对照激发试验(步骤见表5)[24]。每次给药前均需监测FEV1，给药后每30 min监测一次FEV1，若FEV1较基线期下降超过20%，应立即停止激发试验。在试验过程中应严密观察患者肺部症状、鼻部症状、皮肤症状及生命体征变化。

表4 口服单盲安慰剂对照阿司匹林激发试验： 欧洲推荐方案[23]Table 4 Oral single-blind placebo-controlled aspirin provocation test: European recommended protocol[23]

每一步骤间隔1.5～2 h，最后一剂给药后需观察4～6 h；若病史中曾发生严重过敏反应，可将第一剂量27 mg分为10 mg和17 mg两次给药；若病史高度怀疑过敏，500 mg累积剂量呈阴性反应，可再一次性给药500 mg，使累积剂量达1 000 mg

表5 口服单盲安慰剂对照阿司匹林激发试验： 美国推荐方案[24]Table 5 Oral single-blind placebo-controlled aspirin provocation test:American recommended protocol[24]

每一步骤间隔3 h

其他激发途径包括吸入和经鼻，与口服激发相比，通常不会引起全身不良反应，更安全。吸入和鼻黏膜激发试验的激发药物均使用赖氨酸阿司匹林(可溶性阿司匹林)，吸入激发试验适用于怀疑NSAIDs诱发哮喘发作患者(步骤见表6)[23]，研究显示，阿司匹林口服和吸入激发试验特异度相近，但口服激发试验的灵敏度略高于吸入激发试验[25]。鼻黏膜激发试验适用于怀疑NSAIDs诱发鼻部症状的患者，鼻腔给予16 mg赖氨酸阿司匹林，观察鼻部症状，并进行鼻阻力、鼻声反射、鼻腔最大吸气流量等客观指标检测。鼻中隔穿孔或因鼻息肉造成严重鼻阻的患者不适于进行鼻黏膜激发。由于鼻黏膜激发试验的灵敏度低于口服激发和吸入激发试验，若鼻黏膜激发试验结果呈阴性，但病史高度怀疑，仍需进行口服激发试验。

5.4 体外试验

NSAIDs类药物超敏反应机制复杂，涉及非免疫机制和多种免疫机制，目前尚无一种体外试验适用于不同机制介导的超敏反应。单一NSAID诱发的速发型过敏反应可行血清特异性IgE检测，但目前尚无商业化的NSAIDs类药物特异性IgE检测试剂。NSAIDs诱发的速发型药物超敏反应，可使用嗜碱性粒细胞活化试验或阿司匹林敏感患者识别试验(Aspirin Sensitive Patient Identification Test， ASPITest)[26]。NSAIDs诱发的迟发型药物超敏反应，可用淋巴细胞转移试验(lymphocyte transformation test，LTT)进行检测。但上述体外试验均未标准化，有效性尚未经过验证，因此尚未被推荐纳入常规诊断流程中[11]。

6 脱敏治疗

NSAIDs引起超敏反应，但必须使用此类药物，且无可替代药物的情况下可酌情考虑进行脱敏治疗，通常是针对心血管疾病患者需每日应用阿司匹林，或风湿性疾病患者需每日应用NSAIDs治疗者。但阿司匹林脱敏治疗仅适用于超敏反应为NERD及NIUA型患者。对于NECD患者脱敏治疗的有效性仍存在争议[27-28]，Simon等[29]报道对25例NECD患者进行脱敏治疗均失败，患者荨麻疹在脱敏治疗过程中明显加重，抗组胺药物药物治疗无效，需要口服激素方能控制。仅有散在病例报道NECD患者脱敏治疗成功[30]。对于迟发型过敏反应，如多形红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等，禁忌再给予患者诱发反应的药物，应禁止任何形式的再暴露，包括激发试验和脱敏治疗。在脱敏前，哮喘患者FEV1应大于70%预计值方能进行。成功脱敏后，患者必须坚持每日服用NSAIDs，以维持脱敏状态。

表6 阿司匹林吸入激发试验[23]Table 6 Inhalation aspirinchallenge

每一步骤间隔30 min

此外，有研究结果显示阿司匹林脱敏治疗后，持续每日使用阿司匹林300～1 300 mg可缓解阿司匹林三联征患者鼻部及肺部症状，减少口服激素剂量，并可预防鼻息肉复发[31-34]，因此脱敏治疗是阿司匹林三联征的治疗方案之一。

综上所述，对于NSAIDs类药物超敏反应的患者，应根据病史选择适当的诊断方法，除了明确致敏药物临床禁用外，还应明确哪些药物可能有交叉反应亦需禁用，哪些药物无交叉反应，可作为替代治疗用药(相关内容总结见表7，图1)。必要时，针对部分亚型患者可进行脱敏治疗。

表7 NSAIDs迟发型超敏反应诊断方法的选择[11]Table 7 Diagnostic methods for delayed hypersensitivity reaction of NSAIDs

Y：可行该检测，N：不能行该检测

图1NSAIDs速发型超敏反应诊断流程

Fig1Diagnostic procedure of immediate hypersensitivity reaction of NSAIDs

NERD:NSAIDs加重呼吸道疾病; NECD:NSAIDs加重皮肤疾病; NIUA: NSAIDs诱发荨麻疹/血管神经性水肿; SNIUAA:单一NSAID诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应; SNIDR:单一NSAID诱发迟发型过敏反应

(本图改编自参考文献11)