亚低温联合静脉溶栓治疗对急性脑梗死患者氧化应激反应及神经功能的影响

朱文婷

脑梗死的发病率、致残率及病死率极高，严重威胁人们的健康，给患者家庭及社会造成极大的影响。发生急性脑梗死（又称为卒中、中风）时，一定要把握住用药的黄金期。研究显示，在发生急性脑梗死3 h（或4.5 h）内进行溶栓治疗可取得较好的疗效[1]。但随着临床治疗的广泛开展，研究发现急性脑梗死患者单纯采用静脉溶栓治疗后易发生一系列不良反应和并发症[2]。有学者提出在静脉溶栓治疗的同时联合亚低温治疗，即急性期给予药物联合物理降温治疗，可更好地保护患者的脑神经功能，提高临床治疗效果[3]。本研究纳入符合条件的急性脑梗死患者，采用亚低温联合静脉溶栓治疗，并与单独溶栓治疗进行比较，以期为急性脑梗死患者提供更多的临床治疗参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在2017年3月至2018年7月沈阳市第一人民医院神经内科符合溶栓治疗标准的急性脑梗死患者中随机抽取66例作为研究对象，均符合急性脑梗死的诊断标准[4]。所有患者按照不同治疗方案分为对照组和研究组，每组33例。对照组中，男17例，女16例，年龄45～77岁，平均（62±13）岁；观察组中，男19例，女14例，年龄47～78岁，平均（64±13）岁，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：发病在4.5 h内；脑CT确诊为脑梗死；患者年龄18～80岁；血压＜180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；患者及家属对本研究均知情同意，并签署了知情同意书。

排除标准：较大面积的梗死改变；脑出血和既往脑出血病史患者；既往服用过抗凝药物；严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；已口服抗凝药物或48 h内接受过肝素治疗；妊娠期女性。

1.3 治疗方法

对照组患者采取单纯静脉溶栓治疗，静脉输注注射用阿替普酶（爱通立，德国勃林格殷格翰制药公司，批准字号：国药准字 S20020034），总量为100 mg，开始第1小时静脉滴注60 mg（开始1～2 min可先静注6～10 mg），第2小时和第3小时再分别静脉滴注20 mg。如体重＜65 kg，总量为1.25 mg/kg，按上述方法在3 h内滴完。

观察组患者在对照组治疗的基础上给予医用亚低温治疗仪（HGT-200型，珠海和佳医疗器械厂）进行治疗，患者头部佩戴冰帽，调节降温仪温度，水温保持在 6～12 ℃，患者鼓膜温度保持在 33～35 ℃，持续治疗 3 d，检测患者的心率、血压呼吸机体温。如出现电解质紊乱、凝血功能异常等则终止亚低温治疗。治疗后每1～2天复温，逐渐缓慢升温，每小时不超过 0.1 ℃。当患者的鼓膜温度为36.5～37.0 ℃时，停止复温。

1.4 评价标准

1.4.1 神经功能和精神状态评分 根据美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS评分）[5]，总分0～42分，其中NIHSS评分≤4分定义为小卒中/轻型卒中，≥21分为严重卒中。

格拉斯哥昏迷评分法（GCS）最高分为15分，表示意识清楚；12～14分为轻度意识障碍；9～11分为中度意识障碍；8分以下为昏迷；分数越低则意识障碍越重。

精神状态评价量表（MMSE）：27～30分为正常；＜27分为认知功能障碍；21～26分为轻度认知功能障碍；10～20分为中度认知功能障碍；0～9分为重度认知功能障碍。分数越高，说明疗效越好。

1.4.2 氧化应激指标和炎症因子的变化 氧化应激指标主要观察超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（1L-1β）两项炎症因子的变化。

1.4.3 临床疗效评价 根据患者的神经功能评分（NIHSS）[6]评定临床疗效，NIHSS评分降低≥91%表示基本治愈；NIHSS评分降低 46%～90%表示治疗有显著进步；NIHSS评分降低 18%～45%表示治疗有效；NIHSS评分降低＜17%表示治疗无效。有效率（%）=（基本治愈例数+显著进步例数+有效例数）/总例数×100%。

表1 两组患者治疗前后氧化应激指标和炎症因子水平变化(±s)

表1 两组患者治疗前后氧化应激指标和炎症因子水平变化(±s)

SOD(mmol/L) MDA(mmol/L) GSH-Px(IU) 1L-1β(ng/L) TNF-α(ng/L)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 71±12 83±5 10.8±2.1 7.3±1.4 27±9 38±12 12.5±2.5 8.4±1.8 56±12 38±5观察组 33 71±12 93±4 9.8±1.7 4.5±1.1 28±9 49±14 12.8±2.2 5.3±1.1 56±10 44±4 t值 0.227 10.083 1.958 8.935 0.149 3.593 0.557 8.591 0.263 5.749 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 两组患者治疗前后神经功能和精神状态比较(分,±s)

表2 两组患者治疗前后神经功能和精神状态比较(分,±s)

NIHSS评分 GCS评分 MMSE评分组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 24.3±3.2 14.3±2.1 10.3±2.3 12.4±1.7 18.2±3.6 24.5±3.3观察组 33 23.7±2.2 10.8±1.8 9.9±1.6 13.5±1.1 18.5±2.8 27.6±2.6 t值 0.792 7.128 0.777 3.143 0.402 4.266 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后氧化应激指标和炎症因子水平比较

两组患者治疗前炎症因子水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组患者的炎症因子指标均明显改善，但观察组改善程度明显优于对照组；其中两组患者的SOD、GSH-Px水平明显上升，观察组高于对照组，而MDA、TNF-α和1L-1β水平均明显下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后神经功能和精神状态评分比较

两组患者治疗前神经功能和精神状态差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者的神经功能和精神状态均明显改善，两组患者 GCS评分、NIHSS评分明显低于治疗前，MMSE评分明显高于治疗前，组间比较观察组患者改善程度明显优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗后临床疗效比较

观察组患者的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后临床疗效比较

2.4 两组患者并发症发生率和死亡率比较

观察组患者治疗过程中一过性病情加重 2例，呼吸困难1例，继发性栓塞1例，低血压1例，无患者死亡，并发症发生率为15.15%（5/33）。对照组患者中一过性病情加重2例，呼吸困难2例，继发性栓塞2例，并发症发生率为18.18%（6/33），且1例患者死亡，死亡率为18.18%（1/33）。两组患者的并发症发生率和死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

急性脑梗死是一种高危疾病，是由于患者的脑组织局部血液循环出现故障，从而使得脑组织因缺血、缺氧而发生坏死，最后影响患者的神经功能[7]。急性脑梗死患者临床上常表现为偏瘫、共济失调、言语障碍以及平衡障碍，致死率达10%～15%，因此急性脑梗死患者需要尽快恢复脑部供血和供氧，及时进行有效治疗直接关乎患者的生命安全。

急性脑梗死最具循证医学证据的治疗方法之一是时间窗内的静脉溶栓治疗，可迅速恢复梗死区域的微循环，从而缓解或减轻局部缺血所致神经功能损伤。阿替普酶是目前临床常见的溶栓药物，作为一种纤维蛋白特异性溶栓剂，血栓部位结合的无活性纤溶酶原激活为纤溶酶，因而使血栓迅速溶解[8]。对于急性心肌梗死，静脉使用本药物可使阻塞的冠状动脉再通。一般静脉溶栓的时间窗为4.5 h；动脉溶栓的时间窗为6～12 h[9]。有研究显示，静脉溶栓3.0～4.5 h与3 h治疗时间窗相比，患者预后指标并无明显区别，证明静脉溶栓在缺血性卒中症状发作后的3.0～4.5 h使用仍然安全和有效[10]，因此，在临床上常采用的静脉溶栓治疗时间仍设定在4.5 h内。然而，能在时间窗内到达医院实施静脉溶栓治疗的患者不足 10%，同时静脉溶栓对大动脉闭塞的再通率仅为 10%～20%[11]，而且部分患者不能使用溶栓药物（如正在使用抗凝药物、较大手术后、药物过敏等），直接影响治疗效果。因此，本研究纳入患者数量有限，作为一般疗效对照观察仅为急性脑梗死的治疗提供临床参考。

目前对脑梗死的治疗主要通过两个途径：一是溶栓治疗，其安全性较高，但会有一定的不良反应和并发症，因此局限性较多。二是阻止缺血引起的脑组织一系列病理及生化反应，防止神经元死亡，即神经保护治疗。亚低温治疗脑梗死是对脑神经或梗死的一种保护途径。国际上有关亚低温治疗脑缺血缺氧和脑外伤的实验研究较多，目前已证实亚低温（28～35 ℃）对缺血性脑梗死患者具有确切的神经保护作用[12]。动物实验研究显示，局部亚低温可能延长脑梗死的溶栓治疗时间窗，其机制可能为亚低温抑制NF-κB激活，进而抑制神经元凋亡，缩小脑梗死体积，促进脑缺血后神经功能恢复[13]。近期临床研究认为，亚低温治疗能改善急性脑梗死患者的预后，其机制可能为亚低温调控机体氧化应激反应[14]。

氧化应激反应指机体或组织在受到各种有害刺激时，细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，活性氧在机体或细胞内蓄积引起细胞毒性反应，从而导致组织损伤。脑梗死时患者的脑组织受到缺血刺激后可产生大量自由基，造成应激性损伤[15]。而在脑组织缺血病变早期缺血受损部位即有大量白细胞浸润、聚集，多种细胞因子参与了炎症反应和神经元损伤，炎症反应可能是缺血的独立危险因素[16]。

本研究选择静脉溶栓联合亚低温治疗急性脑梗死，通过观察SOD、MDA、GSH-Px、TNF-α、1L-1β等指标研究其作用机制及对神经功能的影响，结果显示治疗后两组患者上述指标均得到明显改善，且观察组患者的改善程度明显优于仅采用溶栓治疗的对照组，差异均有统计学意义。本研究结果提示，阿替普酶静脉溶栓可有效改善急性脑梗死患者的炎症及氧化应激反应，而联合亚低温治疗干预效果更显著。亚低温联合阿替普酶静脉溶栓治疗能进一步有效减轻患者的氧化应激反应，改善炎症因子水平，降低自由基介导的细胞毒性反应，进而改善患者的神经功能和精神状态，临床治疗效果优于对照组。

综上所述，静脉溶栓联合亚低温治疗急性脑梗死患者有良好的临床疗效，通过改善患者的氧化应激指标和炎症因子水平，进一步改善神经功能和精神状态，且具有一定的安全性，优于时间窗内单独溶栓治疗。