情绪面孔识别状态下抑郁症患者大脑微状态的差异性研究

吴敏,王化宁,张羿阳,王中恒,滕超淋,徐进

(1.西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室,710049,西安;2.西安交通大学生命科学与技术学院,710049,西安;3.空军军医大学西京医院精神科,710032,西安)

抑郁症是指长时间沉浸在心情低落之中的一种具有心境障碍的精神类疾病,具有高发病率、高致残率及高死亡率的特点[1-2]。2014年,《Nature》上发布的流行病学数据显示,全球重度抑郁症患者数量不少于3亿,我国的抑郁症患病率为3.02%[3]。迄今为止,抑郁症的发病机制不清,情绪障碍是其典型症状之一[4]。目前抑郁症的临床诊断主要依赖于医生的主观经验、病人及家属的主诉和抑郁量表的测试,这些都使得抑郁症的临床诊断主观性过强,缺少客观诊断指标,因此抑郁症的产生机制及客观的早期诊断方法研究已成为当务之急。

当今,常见的脑功能成像技术有脑电图(EEG)、事件相关电位(ERP)、脑磁图(MEG)、功能磁共振成像(fMRI)、近红外光谱技术(NIRS)、正电子发射断层成像(PET)等。ERP是指在施加刺激或撤消刺激或当某种心理因素出现时,在脑区所产生的电位变化[5],不仅具有高时间分辨率、无创性、费用低廉等优点[6],而且与大脑认知加工活动密切相关[7],已被广泛应用于脑认知功能研究。

1987年,Lehmann等人提出了微状态的概念,它利用多导信号的电场分布来代表电活动的全局状态[8]。近年来,微状态分析开始用于EEG、ERP信号的研究,此方法不受参考电极选取的影响,能够提供可靠地分析结果,是一种简单有效的大脑功能状态分析方法。相比基于少数、单个电极导联信号提取ERP特征成分的传统分析方法,ERP微状态分析不仅可以反映出ERP信号中所蕴含的认知加工信息,还包含了头皮电压分布的空间信息。此外,经过聚类算法,该方法对眼电,肌电等伪迹不敏感。因此,该分析方法相对于传统ERP分析具有更重要的价值。

本文利用微状态分析方法对重度抑郁症(MDD)患者组及正常对照(NC)组在情绪面孔识别状态下的ERP信号进行微状态对比分析,探寻抑郁症患者所特有的功能差异,为抑郁症患者情绪障碍产生机制研究提供方法及依据。

1 信号采集与预处理

1.1 被试者信息

本研究依据筛选标准组建正常组(NC)和重度抑郁症组(MDD),正常组被试者从西安交通大学健康在校大学生中招募,MDD患者是从空军军医大学西京医院精神科筛选出的住院患者。NC组被试者15名,其中男性10名、女性5名,年龄为(21.1±1.1)(均值±标准差)岁。MDD组被试者11名,其中男性6名、女性5名,年龄为(29.0±4.0)岁。MDD患者符合《美国精神障碍诊断与统计学手册(第5版)》(DSM-V)的抑郁症诊断标准,汉密顿抑郁量表17项(HAMD-17)总分大于等于24分。NC和MDD组被试者的简易智力量表MMSE测试均正常,所有被试者均签署了知情同意书。

1.2 实验设计

鉴于抑郁症患者的脑功能障碍以情绪障碍为主,本研究设计了基于情绪面孔识别的任务,刺激图片均来自视觉中国网站人脸图片库。该任务范式中的刺激序列由两类刺激组成:正性(如微笑)或负性(如悲伤)情绪面孔充当靶刺激,不带有任何情绪色彩的中性面孔充当非靶刺激;正性面孔、负性面孔各60次,出现概率均为25%,中性面孔120次,出现概率50%,刺激的总数为240次。如图1所示,各类刺激图片随机地出现在显示器屏幕中心,刺激呈现时间为1.5 s,刺激间隔为1.2～1.5 s随机。实验中要求被试者判断刺激图片的情绪面孔类型,若刺激图片是正性的情绪面孔则按下红色键,若刺激图片是负性的情绪面孔则按下绿色键;否则,不做任何反应。要求被试者在尽可能准确的前提下快速做出反应。

图1 情绪面孔识别实验范式

因为情绪障碍是抑郁患者的主要临床体征,为探索抑郁症患者与正常人在处理情绪面孔图片时的大脑活动差异,本文后续只针对被试者在执行正性和负性情绪面孔识别过程中的脑活动开展研究。

1.3 数据采集及预处理

EEG信号采集使用美国Neuroscan公司的ERP采集分析系统,选用32导联电极帽如图2所示,电极分布位置严格参照国际10-20标准。采用单耳参考,采样率为1 000 Hz,采集频带为0.05～400 Hz。在信号采集过程中,被试者坐在明亮、安静的室内,并在实验过程中尽可能保证清醒、注意力集中。

HEOG为水平眼电电极;VEOG为垂直眼电电极;F代表该电极位于额叶;C代表该电极位于中央区;T代表该电极位于颞叶;P代表该电极位于顶叶;O代表该电极位于枕叶图2 32导联脑电帽电极分布图

利用Curry8软件对多通道EEG信号进行眼电伪迹去除和0.05～30 Hz带通滤波,将单耳参考转换为平均参考。针对靶刺激(正性、负性情绪面孔),选取被试者反应正确的EEG片段,分别从刺激呈现前0.2 s到刺激呈现后1 s对EEG数据进行分段,剔除信号质量差的片段后,对剩余数据片段进行叠加平均,叠加平均刺激片段数如表1所示。最后,进行基线校准,得到所有被试者的ERP信号,如图3所示。

表1 叠加平均刺激片段数量

图3 Fz导联时两组被试者在正性刺激下的组平均ERP信号

2 方法介绍

2.1 微状态分析方法简介

头皮电位地形图的拓扑结构在一定时期内,保持相对稳定并不随时间改变,这种电位地形图即被称为一个微状态[9]。微状态分析将基于多通道电信号,获得一系列随时间变化的头皮电位地形图,每个地形图都是在当前瞬间活跃的所有源的作用效果的叠加,是一种瞬时电活动的全局度量[10-11]。

2.2 原子化凝聚分级聚类算法

在确定最终聚类数及微状态模板时,均须用到聚类算法。本文中采用的聚类算法是一种改进的分级聚类算法,又被称作原子化凝聚分级聚类(AAHC)算法。该算法结合ERP数据的特点对传统的分级聚类算法进行了改进,是一种自下而上的聚类算法。相比于K均值聚类,AAHC算法鲁棒性较好,持续时间较短,且全局解释方差(GEV)较高的微状态不会被遗漏[12]。

AAHC算法中使用全局解释方差(GEV)来描述微状态模板和原始ERP地形图的匹配程度[12],计算公式如下

(1)

式中:Gk∈(0,1)为第k种微状态的GEV值;Sk表示第k种微状态模板地形图,也被称为微状态k的模板;δ(·)是单位冲激函数;Lu,t是t时刻原始ERP地形图对应的微状态编号;Cu,Sk为u、Sk之间的相关系数;Pu(t)表示t时刻原始ERP的全局场能量(GFP),反映了多通道ERP的总体幅值强度[13-14],计算公式如下

(2)

相关系数的通用符号为Cu,v,表示两个变量u、v之间的空间相关性,表达式为

(3)

式中:ui表示u的i维分量,对于某一时刻的原始ERP地形图即为第i导ERP信号的幅值;‖u‖表示u的模。

AAHC算法的流程如图4所示。

图4 AAHC算法流程图

2.3 最终聚类数的确定

本文中使用Krzanowski-Lai(KL)准则来确定最终聚类数。离差W通过反映各聚类组内部元素之间的离散程度来评价聚类的效果[15],计算公式如下

(4)

式中:q表示最终选定的聚类数;Wq表示聚q类时的离差值;mk是第k组内包含的ERP地形图向量的个数。当GEV值越接近1,W越接近0时聚类效果越佳。

KL值反映了q-W曲线的相对曲率,计算公式如下

(5)

dq=Wqq2/n-Wq+1(q+1)2/n

(6)

式中:q表示聚类数;n表示需要聚类的ERP通道数。

依据AAHC算法的性质,q的选取均是采用q-W和q-Kq关系图结合考虑的方法。在确定最终聚类数时,首先要确定聚类数范围,其次计算离差W并得到q-W和q-Kq关系图。取q-Kq关系图中的最大峰值点所对应的q为最优聚类数,且应遵循聚类数尽量小的原则,同时为达较好聚类效果,W也应尽量小。此外,AAHC算法会导致在聚类数由1增加为2时W急剧下降,所以不建议将2选为最优聚类数[12]。因此,q的选取还需满足W变化不显著这个要求。

在本文中将聚类数选为1～15,在正、负情绪图片两种靶刺激下,分别对NC组和MDD组的组平均ERP地形图采用AAHC算法进行聚类,同时通过q-W曲线和q-Kq曲线确定最终聚类数,并得到微状态的模板,再将这些模板和每个被试者的原始ERP数据进行匹配,以确定不同时刻的微状态。

2.4 微状态持续时间百分比

在本文中,使用微状态持续时间百分比作为各类微状态的量化特征值。微状态持续时间百分比(ri)又称为持续时间占比,是指各微状态的持续时间占总时间的百分比,计算公式[16]如下

(7)

式中:i表示不同的微状态;t表示每个微状态的持续时间;T表示ERP信号的时间总长度。

分别提取两组被试者各微状态的持续时间占比,利用SPSS 22.0软件进行统计分析和组间比较。

3 实验结果

3.1 正性情绪面孔识别状态下ERP微状态的对比

对于正性情绪图片诱发的ERP信号,做出q-W曲线和q-Kq曲线如图5所示。

(a)聚类数q与离差W的关系

(b)聚类数q与KL值Kq的关系图5 正性图片诱发ERP聚类效果与聚类数q的关系图

由图5可见:q=4,8时为q-Kq曲线最大峰值点;在q-W曲线中,q由4增加到8区间对聚类效果W的影响很小,遵循q尽量小的原则,故最终确定q=4为最优聚类数。因此,在正性图片刺激下,微状态数目选择为4种,分别记为微状态1、微状态2、微状态3、微状态4。

在此基础上对在正性图片刺激下NC组和MDD组的组平均ERP地形图进行聚类,聚类结果如图6所示。

由图6可见,正性面孔刺激时,NC组的微状态切换较为规律,以第1、3、4类微状态为主,而MDD组的微状态切换更加频繁,且以额区能量高为特征的第2、3类微状态为主。

3.2 负性情绪面孔识别状态下ERP微状态的对比

对于负性图片诱发的ERP信号,做出q-W曲线和q-Kq曲线如图7所示。

(a)各类ERP微状态的地形图

(b)NC组ERP微状态随时间的动态变化

(c)MDD组ERP微状态随时间的动态变化图6 正性图片刺激下ERP微状态类型及其 动态变化示意图

(a)聚类数q与离差W的关系

(b)聚类数q与KL值Kq的关系图7 负性图片诱发ERP聚类效果与聚类数q的关系

由图7可见,q=5为q-Kq曲线最大峰值点。因此,在负性图片刺激下,微状态数选择为5种,分别记为微状态1、微状态2、微状态3、微状态4、微状态5。在此基础上对在负性图片刺激下NC组和MDD组的组平均ERP地形图进行聚类,聚类结果如图8所示。

(a)各类ERP微状态的地形图

(b)NC组ERP微状态随时间的动态变化

(c)MDD组ERP微状态随时间的动态变化图8 负性图片刺激下ERP微状态类型及其动态变化示意图

由图8可见:在负性面孔刺激时,NC组的微状态切换也较为规律,而MDD组的微状态变化仍较频繁;NC组微状态集中在微状态1、4,而MDD组额叶信号能量高的微状态2、3所占时间较长。

3.3 微状态持续时间百分比对比

首先,由图6可得,正性面孔刺激时,MDD组的微状态包括4种类型,相比于NC组,微状态2是MDD组独有的。利用两组得到的不同的微状态模板匹配各组每位被试者的ERP信号,并针对微状态1、3、4,分别计算每位被试者的3种微状态的持续时间占比。

图9 正性面孔识别状态下ERP微状态持续时间占比 的均值和标准差(*表示p<0.05)

当数据满足正态分布时,利用独立样本t检验比较组间差异,当不满足正态分布时,则采用秩和检验。统计结果如图9所示,可以看出两组间微状态1和4的持续时间占比差异具有统计学意义,MDD组的持续时间占比显著小于NC组。

其次,由图8所示,负性面孔刺激时,NC组诱发的ERP微状态为1、2、4、5,而MDD组也诱发出4种ERP微状态,但缺少微状态4,出现了正常组没有的微状态3。分别计算两组中每位被试者的微状态持续时间占比并进行统计检验,结果如图10所示。由图10可见,两组间微状态1、2、5的持续时间占比差异均具有统计学意义,相比于NC组,MDD组微状态1的持续时间占比显著减小,而微状态2、5的持续时间占比显著增大。

图10 负性面孔识别状态下ERP微状态持续时间占比 的均值和标准差(*表示p<0.05)

4 结 论

本文利用ERP微状态方法分析了MDD组与NC组在执行情绪面孔识别任务过程中的脑活动差异,是ERP微状态方法在抑郁症研究中的首次应用。研究发现,在正性、负性情绪面孔刺激下,MDD组和NC组ERP微状态类型、状态数、持续时间、状态的组合排序等均存在不同。提取微状态持续时间占比为特征参数,统计显示,正性刺激下微状态1、4和负性刺激下微状态1、2、5的持续时间占比在两组人群之间均存在显著差异。

在负性情绪图片刺激状态下,MDD组存在额叶高能量的微状态3,而NC组不存在该微状态,且在MDD组发现以额叶信号能量高为特征的微状态2和微状态5的持续时间占比显著高于NC组,反映出MDD患者在负性情绪图片刺激状态下,大脑在额叶激活要显著高于NC组。已有的抑郁症功能磁共振研究发现,抑郁症患者在负性情绪面孔的加工中,前额叶脑区活动增强[17-18]。Douglas等人的研究认为,抑郁症患者更难区分自身情绪与外界情绪刺激,因此在情绪加工过程中,需要调动前额叶脑区更多的激活[19]。本文的研究结果从另一角度很好地证实了这一点。此外,本研究发现在正性情绪图片刺激状态下,MDD组以枕叶信号能量高为特征的微状态1和微状态4的持续时间占比显著低于NC组,反映出抑郁患者对于正性情绪图片在视觉加工过程中的投入不足,存在明显的排斥现象。

微状态方法在其他精神类疾病的研究中也已获得了一些研究进展。Soni等人发现精神分裂症患者的脑电微状态5持续时间变短,这可能与左侧顶叶及颞叶的过度激活有关[20];Kochi等人的研究发现精神分裂症患者ERP微状态在左颞叶存在异常[21];Kiran等发现癫痫患者微状态C的持续时间占比、频次均大于正常人[22]。

因此,利用ERP微状态分析能够很好地反映出抑郁症患者相对于正常人在情绪加工过程中脑活动的差异性,为抑郁症的发病机理研究和早期临床诊断研究提供了方法和依据。