蒲参胶囊联合阿托伐他汀钙治疗老年动脉粥样硬化

汪海飞 赵亚西 郑江华 雍熙 陈镜全 尹洪顺 朱彦彬 陈开

川北医学院附属医院1血管外科，2超声科（四川南充637000）

动脉粥样硬化是一类全身性、弥漫性血管壁病变。流行病学调查显示，其是众多心脑血管疾病发生发展的独立危险因素以及病理基础［1⁃2］。且随着社会发展，动脉粥样硬化发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康。其发病机制十分复杂，研究认为可能与脂质代谢、炎性反应、血流动力学、细胞凋亡以及氧化应激等均密切相关［3⁃4］。阿托伐他汀钙属他汀类药物，其除了具有调节血脂代谢功效外，在抑制动脉粥样硬化发生发展上的作用也得到了医护工作者的公认［5］。蒲参胶囊属复方中药制剂，具有活血祛瘀、滋阴化浊之功效，对高血脂的治疗具有显著效果［6］，但其在治疗动脉粥样硬化相关研究尚少。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF⁃β 1）、血管细胞黏附因子（vascular cell adhesion factor⁃1，VCAM⁃1）和P⁃选择素均参与动脉粥样硬化发生发展，已有大量研究探讨其在诊断疾病中的临床价值［7］，但关于预后评价的研究报道较少。因此，本研究通过蒲参胶囊联合阿托伐他汀钙治疗老年动脉粥样硬化患者，探讨其临床疗效及对VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P⁃选择素水平的影响，旨在为临床上治疗动脉粥样硬化及评价治疗效果提供一线资料。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年12月至2016年12月收治的76 例老年右侧颈动脉粥样硬化患者为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组各38 例。其中观察组男25 例，女13例，平均年龄为（64.1 ± 4.2）岁，平均病程为（2.7 ±0.5）年，体质量指数（BMI）为（24.3 ± 0.5）kg/m2；对照组男26 例，女12 例，平均年龄为（63.3±5.2）岁，平均病程为2.6 ± 0.7年，BMI 为（24.4 ± 0.9）kg/m2。两组患者在性别构成比、年龄、病程、BMI 等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 需同时符合以下各项者方可纳入研究：（1）符合《动脉粥样硬化诊断与治疗标准》相关诊断标准［8］；（2）年龄≥60 岁；（3）未合并其他严重疾病者；（4）均为右侧颈动脉粥样硬化；（5）对研究所用药物无过敏史者；（6）患者及其家属知情，并签署知情同意书；（7）研究经过医学伦理会批准实施。

表1 一般资料比较Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

表1 一般资料比较Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

指标性别（例）男 女年龄（岁）平均病程（年）BMI（kg/m2）观察组25 13 64.1±4.2 2.7±0.5 24.3±0.5对照组26 12 63.3±5.2 2.6±0.7 24.4±0.9 t/χ2值0.06 0.738 0.717 0.599 P 值0.807 0.463 0.476 0.552

1.2.2 排除标准 符合以下任何一项者排除：（1）具有原发性免疫缺陷疾病者，或休克、恶性心律失常者；（2）合并严重主动脉狭窄、急性心肌梗死或其他疾病者；（3）存在严重肝肾功能不全者；（4）依从性较差者；（5）治疗期间出现严重副反应难以耐受治疗者。

1.3 治疗方法 所有患者均进行对症治疗，治疗期间不服用其他调脂或抗氧化剂等对动脉粥样硬化有影响的药物。

对照组：采用阿托伐他汀钙（辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051407）治疗，晚饭后口服，20 mg/次，1 次/d。肠溶阿司匹林片（拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20130078）口服，75 mg/次，1次/d。持续治疗12 个月。

观察组：在对照组基础上增加蒲参胶囊（江苏苏中药业集团股份有限公司，国药准字：Z20040074）治疗，口服，一次4 例，3 次/d。持续治疗12 个月。

1.4 观察指标 所有研究对象于抽血前三日避免高脂饮食，2 周内未口服影响脂质代谢的其他药物，每组受试对象在禁食、水10～12 h 后，于次日清晨抽取静脉血，采用全自动生化分析仪（美国AU ⁃ 400 公司全自动生化分析仪）检测血脂指标［总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc⁃eride ，TG）、低密度脂蛋白（low⁃density lipoprotein ，LDL⁃C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein ，HDL⁃C）］表达水平。各血脂指标正常参考范围为：TC 2.8～6.5 mmol/L；TG 0.56～1.70 mmol/L；LDL⁃C 1.0～4.4 mmol/L；HDL⁃C 1.03～2.07 mmol/L。

于治疗前后清晨抽取静脉血5 mL，离心分离上清液后，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELI⁃SA）测定超敏C 反应蛋白（high⁃sensitivity c⁃reactive protein，hs⁃CRP）、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P 选择素水平。采用所有试剂盒均购于上海碧云天生物科技有限公司。

疗效评价［9］：（1）痊愈：患者临床症状、体征完全消失，实验室检查结果达到正常值标准；（2）显效：患者临床症状、体征显著得到改善，实验室检查结果基本达到正常值标准；（3）有效：患者临床症状、体征有所改善，实验室检查结果部分达到正常值标准；（4）无效：患者临床症状无改善甚至出现加重现象。总有效率＝（治愈+显效+有效）/该组总人数×100%。

所有患者于治疗前后进行颈动脉彩超检查，检测颈动脉斑块面积及颈动脉⁃中膜厚度（intima⁃media thicknesses，IMT）。治疗期间，记录两组患者不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0 进行统计分析，计数资料用例数和百分数表示，计量数据用平均值± 标准差表示，组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2和连续校正χ2检验，以P＜0.05 时为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者颈动脉斑块面积及IMT比较 治疗前两组患者斑块面积及IMT 比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗结束后，两组患者斑块面积及IMT 水平均显著下降，观察组相较于对照组比较，其患者斑块面积及IMT 水平更低（P＜0.05），见表2。观察组治疗前后颈动脉斑块面积变化情况见图1。

表2 治疗前后两组患者颈动脉斑块面积及IMT 比较Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

表2 治疗前后两组患者颈动脉斑块面积及IMT 比较Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别观察组对照组t 值P 值IMT（mm）治疗前0.99±0.06 0.99±0.06 0.078 0.938治疗后0.75±0.06ab 0.87±0.04a 10.708＜0.001斑块面积（mm2）治疗前0.84±0.05 0.83±0.08 0.257 0.798治疗后0.42±0.04ab 0.61±0.05a 19.321＜0.001

图1 观察组治疗前后颈动脉狭窄变化情况Fig.1 Changes of carotid artery stenosis before and after treatment in observation group

2.2 治疗前后两组患者血脂水平比较 治疗前，两组患者TC、TG、LDL⁃C 和HDL⁃C 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TC、TG、LDL⁃C 水平均显著下降，HDL⁃C 水平有所上升（P＜0.05），且观察组相较于对照组，其TC、TG、LDL⁃C 水平更低，HDL⁃C 水平更高，差异均具有统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.3 治疗前后两组患者血清hs⁃CRP、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1和P⁃选择素水平比较 治疗前，两组患者血清hs⁃CRP、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P⁃选择素水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清hs⁃CRP、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P⁃选择素水平均有所下降（P＜0.05）。且观察组相较于对照组水平更低（P＜0.05），见表4。

2.4 两组患者临床疗效比较 观察组痊愈15 例，显效16 例，有效5 例，无效2 例，总有效率为94.74%；对照组痊愈12 例，显效11 例，有效5 例，无效10 例，总有效率73.68%，经比较，两组差异具有统计学意义（χ2=4.849，P=0.028），见表5。治疗期间，两组患者均无不良反应现象发生。

3 讨论

我国传统医学并无动脉粥样硬化这一病名，中医根据其症状将其归于“脉痹”范畴。中医认为本病因脏腑功能失调，导致气血津液运行受阻，而痰浊阻滞血气的运行，进而形成血瘀，痰瘀结合最终导致动脉粥样硬化的形成。蒲参胶囊属中成制药，主要由何首乌、丹参、党参、蒲黄、川芎、山楂、泽泻、赤芍等组成，具有活血化瘀祛湿降浊、滋肾健脾之功效［10］，张雪梅［11］的研究发现，蒲参胶囊可显著改善动脉粥样硬化程度，稳定动脉粥样硬化斑块。他汀类药物作为降脂药物而在临床上广泛运用。其主要作用机制为通过抑制羟甲基戊二基单酚辅酶A 还原酶的活性，从而对胆固醇的合成产生抑制作用，同时他汀类药物可加速LDL⁃C的清除率［12］。阿托伐他汀钙属他汀类药物，已有临床研究证实，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化的治疗上具有显著疗效［13］。殷惠军等［14］的研究通过蒲参胶囊联合阿托伐他汀钙治疗慢性稳定性冠心病，结果显示，患者内皮功能有所改善，血脂水平显著降低，炎性反应减轻，临床效果显著。本研究通过蒲参胶囊联合阿托伐他汀钙治疗老年动脉粥样硬化患者，结果显示观察组相较于对照组总有效率更高，且斑块面积及IMT 水平均较对照组低。提示联合治疗可临床疗效显著，并稳定患者动脉粥样硬化斑块。

表3 治疗前后两组患者血脂水平比较Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

表3 治疗前后两组患者血脂水平比较Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

注：a，与治疗前比较，P＜0.05；b，与对照组比较，P＜0.05

组别观察组对照组t 值P 值TC（mmol/L）治疗前6.30±0.43 6.28±0.46 0.216 0.83治疗后3.10±0.22ab 3.96±0.22a 17.032＜0.001 TG（mmol/L）治疗前2.09±0.15 2.08±0.11 0.309 0.758治疗后1.05±0.10ab 1.45±0.10a 18.078＜0.001 LDL⁃C（mmol/L）治疗前3.72±0.31 3.74±0.29 0.316 0.753治疗后1.53±0.16ab 2.23±0.22a 15.813＜0.001 HDL⁃C（mmol/L）治疗前1.29±0.06 1.27±0.11 0.917 0.362治疗后1.58±0.17ab 1.45±0.15a 3.552 0.001

表4 治疗前后两组患者血清hs⁃CRP、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P⁃选择素水平比较Tab.4 Comparison of serum levels of hs⁃CRP,VEGF,TGF⁃β1,VCAM⁃1 and P⁃selectin in two groups before and after treatment±s

表4 治疗前后两组患者血清hs⁃CRP、VEGF、TGF⁃β1、VCAM⁃1 和P⁃选择素水平比较Tab.4 Comparison of serum levels of hs⁃CRP,VEGF,TGF⁃β1,VCAM⁃1 and P⁃selectin in two groups before and after treatment±s

注：a，与治疗前比较，P＜0.05；b，与对照组比较，P＜0.05

指标hs⁃CRP（mg/L）P 选择素（μg/L）VCAM⁃1（μg/L）VEGF（ng/L）TGF⁃β1（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组8.21±1.32 3.53±1.19ab 325.87±16.88 206.86±14.41ab 307.79±6.61 136.68±15.18ab 312.76±15.88 136.58±10.10ab 3 147.95±151.55 2 397.92±160.12ab对照组8.13±1.26 4.76±1.29a 321.92±17.31 242.17±21.73a 308.87±5.80 154.71±16.79a 309.61±16.18 172.95±10.61a 3 136.94±165.40 2 706.04±189.06a t 值0.267 4.114 1.005 8.345 0.752 4.91 0.286 15.303 0.302 7.671 P 值0.749＜0.001 0.318＜0.001 0.452＜0.001 0.435＜0.001 0.763＜0.001

表5 两组患者临床疗效比较Tab.5 Comparison of clinical effects between the two groups of patients 例

VEGF 是近年来研究中发现的最强促进血管生成因子，其主要作用机制为刺激血管内皮细胞增殖，并抑制其凋亡，与此同时，还可促进血管平滑肌迁移并刺激其分泌基质金属蛋白酶以及炎症细胞，最终诱导新血管的生成。其对血管的通透性也有一定促进作用，从而为新血管的生成提供了物理基础［15］。而动脉粥样硬化主要机制为不稳定型斑块的破裂，斑块内血管新生在稳定性斑块转向不稳定性斑块中具有重要意义。已有研究发现，动脉粥样硬化患者血清VEGF 水平显著上升，提示VEGF 是动脉粥样硬化发生的危险因素［16］。本研究选用VEGF 作为疗效评价指标之一，结果显示，治疗后两组患者VEGF 水平均显著下降，且观察组水平显著低于对照组，提示联合治疗可通过降低VEGF 水平进而避免新血管的生成，从而减少不稳定型斑块破裂的发生风险。

TGF⁃β1 是一种多功能、并具有双向调节的一类生长因子，其可促进LDL⁃C 的过表达，并抑制HDL⁃C 的表达，同时刺激血管内皮因子的表达，从而引起血管内皮功能异常，导致血栓的形成，TGF⁃β1 还可促进斑块稳定性，在动脉粥样硬化的形成中具有重要作用。但也有研究认为，TGF⁃β1 另一方面还可修复损伤，抑制炎症，从而预防血栓的形成。因此，本研究通过比较治疗前后TGF⁃β1 水平变化，进一步探讨TGF⁃β1 在动脉粥样硬化形成中的作用。结果显示，治疗后两组患者TGF⁃β1 均显著下降，且观察组水平低于对照组，提示，联合治疗可降低TGF⁃β1 水平进而改善斑块稳定性，降低动脉粥样硬化的发生风险。

hs⁃CRP 主要由肝脏分泌和合成，临床上可作为评价炎性反应急性期的敏感指标之一，其主要机制为通过经典途径激活补体系统，继而促进炎性因子的表达，同时还可释放大量有害氧自由基分子，导致血管内皮细胞结构功能异常，出现血管组织痉挛。近年来，研究发现，hs⁃CRP 在血栓形成及动脉粥样硬化斑块破裂中也具有重要意义，其水平与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关［17］，临床上可用于判断动脉粥样硬化严重程度和患者预后情况。本研究显示，治疗后两组患者血清hs⁃CRP 水平均显著下降，且观察组水平显著低于对照组。提示hs⁃CRP 参与动脉粥样硬化的发病过程，联合治疗可降低患者hs⁃CRP 水平。

P 选择素是一类整合素，其作为一种介质，与炎性反应及动脉粥样硬化形成密切相关。研究发现，当动脉粥样硬化生成时，机体炎性反应及脂质异常均可促进血小板及血管内皮细胞P 选择素表达水平上升，并在酶的作用下进入血液。而血液中P 选择素又可促进白细胞及血小板黏附于内皮细胞上，进而促进血栓的生成，从而形成恶性循环。而通过治疗，患者血清P 选择素水平显著下降，提示炎性反应有所减轻。VCAM⁃1 作为一种黏附因子，其可促进单核细胞、巨噬细胞等向内皮细胞聚集，黏附，从而诱导动脉粥样硬化的形成，而在动脉粥样硬化进展早期，VCAM⁃1 水平往往呈过表达，因此其在早期动脉粥样硬化中具有一定的诊断价值。本研究结果显示，联合治疗可改善患者VCAM⁃1水平，且作用由于单纯阿托伐他汀钙治疗。

综上所述，蒲参胶囊联合阿托伐他汀钙治疗老年动脉粥样硬化临床疗效较好，可改善患者血脂水平，调节内皮功能，下调炎性反应相关因子，稳定动脉粥样硬化斑块，安全性高。但本研究也存在样本量较小等不足，因此仍需大样本的研究加以证实。