吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗难治性肾病综合征临床研究*

谢 冰 ，孙会静 ，熊礼佳

（1.广西壮族自治区妇幼保健院，广西 南宁 530003； 2.广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021）

难治性肾病综合征(RNS）是指应用激素治疗8周后病情仍未得到缓解的肾病综合征，临床主要表现为严重水肿、高脂血症、低蛋白血症、大量蛋白尿等，严重影响患者的肾脏功能[1]。目前，临床治疗RNS主要应用糖皮质激素联合环磷酰胺、环孢素、来氟米特、他克莫司等免疫抑制剂，治疗效果并不理想，且不良反应较多[2]。近年来，多靶点免疫抑制措施在原发性肾小球疾病、狼疮性肾炎等肾脏疾病的治疗中疗效较好[3]。他克莫司是临床常用磷酸酶抑制剂，通过抑制钙调素来抑制T淋巴细胞的活性，发挥免疫抑制作用[4]。吗替麦考酚酯是一种新型免疫抑制剂，免疫抑制作用较强，且不良反应比传统的免疫抑制剂少[5]。本研究中探讨了吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗RNS的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《肾脏病的诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》相关诊断标准[6]；经肾穿刺活检确诊为RNS；年龄大于18岁；患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

排除标准：过敏性紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、糖尿病肾病等继发性肾病综合征；伴有急慢性感染、肿瘤；伴有严重心、肝、肾等疾病；肾衰竭；近半年内应用过免疫抑制剂治疗；妊娠期或哺乳期；精神障碍。

病例选择与分组：选取广西壮族自治区妇幼保健院和广西壮族自治区人民医院2015年5月至2017年5月收治的RNS患者95例，按随机数字表法分为对照组（47例）和治疗组（48例）。两组患者一般资料，比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

1.2 方法

两组患者均给予常规治疗，包括抗感染、纠正水电解质紊乱、抗凝、补充维生素D等。对照组患者给予他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20084514，规格为每粒 1 mg）50 μg ／(kg·d)，每日 2次，服药1周后维持血药浓度为5～10 ng／mL。治疗组患者在对照组治疗基础上联合注射用吗替麦考酚酯（宜昌长江药业有限公司，国药准字H20083548，规格为每支0.5 g）25 mg／(kg·d)，1 d 内分早晚 2 次服用，隔天服用1次。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，以2 000 r／min的转速，13.5 cm的离心半径，离心15 min分离血清，保存于 2～8℃冰箱中备用。检测白蛋白(ALB)、尿素氮（BUN）、血肌酐 (SCr)、转化生长因子 β1（TGF －β1）、白细胞介素 2（IL －2）及白细胞介素 8（IL －8）。ALB，BUN，SCr检测采用日本 Olympus AU640型全自动生化分析仪，试剂盒购自上海纪宁实业有限公司；TGF－β1，IL－2，IL－8检测采用双抗夹心酶联免疫吸附法，试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司；操作步骤严格按试剂盒说明书进行。于治疗前后留取患者24 h尿液，添加3～5 mL防腐剂，检测24 h尿蛋白定量，采用DCA2000型分析仪（美国Bayer公司），试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行。统计并比较两组治疗过程中呕吐、腹泻、白细胞减少、感染、肝功能异常等不良反应的发生情况。治疗结束后随访1年，比较两组的复发情况。

临床疗效：完全缓解，水肿、高脂血症、低蛋白血症等临床症状完全消失，ALB＞35 g／L，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，肾功能完全正常；部分缓解，水肿、高脂血症、低蛋白血症等临床症状消失，24 h尿蛋白定量0.3～2.0 g或下降50%以上，肾功能恢复正常；无效，水肿、高脂血症、低蛋白血症等临床症状尚未消失，24 h尿蛋白定量 ＞2.0 g，肾功能恢复正常；恶化，SCr升高50%以上，肾功能损伤更严重。总有效为前两者之和[7]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件处理。计数资料以率（%）表示，行 χ2检验；计量资料以s表示，行 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。随访1年，对照组35例缓解患者中有3例复发，复发率为8.57%；治疗组46例缓解患者中未见复发，复发率为0。两组比较，差异有统计学意义（χ2＝4.095，P ＝0.043 ＜0.05）。

3 讨论

RNS是肾病综合征的一种特殊类型，临床症状更严重，且患者有激素抵抗，治疗难度较大，预后较差[8]。有研究认为，RNS的发病与免疫紊乱、炎性介质、感染、重度浮肿、高凝状态、激素治疗不规范、肾脏病理性改变等多种因素有关，临床治疗棘手，尚无公认有效的治疗措施[9]。其治疗目的主要在于抑制机体免疫功能及其介导的炎性反应，临床多采用激素联合免疫抑制剂的措施，有一定疗效，但多伴有不良反应发生[10]。多靶点免疫疗法是治疗肾脏疾病的新思路，既能有效发挥免疫抑制剂的作用，保证疗效，还能降低毒性，安全可靠[11]。吗替麦考酚酯一方面能选择性抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增生，抑制自身抗体产生，从而发挥免疫抑制作用，还能减少免疫复合物的产生和沉积；另一方面能抑制成纤维细胞、系膜细胞、内皮细胞等多种细胞的增殖，抑制肾间质纤维化，还能降低黏附因子活性，减少炎性因子浸润，发挥抑制炎性反应的作用[12－13]。他克莫司是一种从链霉菌属中分离得到的新型强效免疫抑制剂，起初被用于气管抑制的抗排斥反应，后来逐渐用于多种免疫相关性疾病的治疗，通过阻断Calcineurin的磷酸化作用来阻止胞浆中活化T细胞核因子产生核内易位反应，抑制T细胞的活性，提高B细胞自身的抗体，发挥疗效[14－15]。

表2 两组患者肾功能指标比较（s）

表2 两组患者肾功能指标比较（s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。下表同。

组别对照组（n＝47）治疗组（n＝48）t值P值ALB（g／L） 24 h尿蛋白定量（g） BUN（mmol／L） SCr（μmol／L）治疗前21.56 ± 3.81 22.04 ± 4.05 0.595 0.277治疗后27.37 ± 4.15*34.39 ± 4.89*7.537 0.000治疗前3.82 ± 1.65 3.76 ± 1.73 0.173 0.432治疗后1.53 ± 1.02*0.89 ± 0.64*3.671 0.000治疗前8.77 ± 0.95 8.72 ± 0.88 0.266 0.395治疗后7.23 ± 0.68*6.60 ± 0.51*5.116 0.000治疗前90.83 ± 11.24 90.25 ± 10.08 0.265 0.396治疗后84.16 ± 8.79*77.50 ± 8.42*3.772 0.000

表 4 两组患者血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平比较（s）

表 4 两组患者血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平比较（s）

组别对照组（n＝47）治疗组（n＝48）t值P值TGF － β1（μg／L） IL －2（pg／mL） IL －8（pg／mL）治疗前56.18 ± 6.02 56.03 ± 6.45 0.117 0.454治疗后40.25 ± 4.84*33.06 ± 3.13*8.616 0.000治疗前223.74 ± 25.38 223.36 ± 21.17 0.079 0.468治疗后180.51 ± 20.68*151.41 ± 18.40*7.250 0.000治疗前114.86 ± 12.51 113.17 ± 13.84 0.624 0.267治疗后70.75 ± 9.25*51.17 ± 7.06*11.613 0.000

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

表5 两组患者不良反应发生情况比较

本研究结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组（P＜0.05），提示吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗RNS的临床疗效显著。两者联用具有协同增效的作用，从不同靶点发挥作用，疗效较好[16]。治疗后，两组患者的ALB水平均明显大于治疗前，24 h尿蛋白定量、BUN及SCr水平均明显小于治疗前，且治疗组改善幅度均明显大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗能明显提高肾功能。有研究表明，在免疫紊乱时，淋巴细胞会对肾脏造成严重损伤[17]。吗替麦考酚酯能抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，减轻免疫紊乱对肾脏的损伤[18]。他克莫司具有较强的免疫抑制作用，肾毒性较轻，有助于肾功能的恢复[19]。因此，两者联用有助于RNS患者肾脏功能的恢复。

本研究结果显示，治疗后，治疗组患者的TGF－β1，IL－2，IL－8水平均明显小于对照组，提示联合治疗能抑制RNS患者肾纤维化和炎性反应。TGF－β1是一种常见多肽类生长因子，能促进肾纤维化，在肾病综合征的发生、发展中有重要作用[20]。IL－2和IL－8是常见炎性因子，其血清水平与肾小球系膜细胞增殖和肾损伤程度呈正相关[21]。吗替麦考酚具有抑制肾纤维化和炎性反应的作用，能降低血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平[13]。

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。随访1年，两组复发率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示联合治疗的不良反应较少，复发率较低，安全性较好。吗替麦考酚酯只通过阻断鸟嘌呤核苷酸的合成途径来发挥作用，对其他合成途径没有影响，因此不会对骨髓和肝脏造成损伤，可避免常见免疫抑制剂的细胞毒性；他克莫司有较强免疫抑制作用，低剂量不良反应轻。两者联用的安全性较好。

综上所述，吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗RNS的临床疗效显著，能明显提高肾功能，抑制肾纤维化和炎性反应，安全性较好，且复发率低，值得临床推广。