维格列汀联合二甲双胍对超重2型糖尿病病人代谢指标的影响

曲建昌，王彤，李丽，梁艳玲，王莉莎，祝开思

近年，我国2型糖尿病患病人数呈现井喷式增长，同时易伴有超重或肥胖，常常合并高脂血症、高同型半胱氨酸血症，这些均增加心血管疾病风险。二甲双胍是目前公认的2型糖尿病首选一线治疗药物，具有改善糖代谢及降低心血管风险的临床作用，但长期单独应用效果有限，近年来，基于肠促胰素的治疗是2型糖尿病研究领域的热点，维格列汀作为一种新型二肽基肽酶IV(DDP-4)抑制剂，可促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，改善糖代谢[1]。本研究主要针对单独应用二甲双胍效果欠佳的2型糖尿病病人，给予联合应用维格列汀，评价其安全性、有效性。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2013年12月至2016年10月在中国人民解放军第三〇五医院就诊的2型糖尿病病人120例，所有病人符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均由内分泌专科医师制定糖尿病食谱及运动内容。纳入标准：①年龄范围为40～65岁；②体质量指数(BMI)>24 kg/m2；③2型糖尿病诊断明确，且经饮食控制及加强锻炼，并二甲双胍单药(500 mg、3次/天)治疗≥3个月，同时7.0%0.05)，见表1。

表1 两组2型糖尿病治疗前后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI比较

本研究病人或其近亲属均签署知情同意书，并符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2主要药物二甲双胍片(中美上海施贵宝，生产批号1104077、130718、140820)，500毫克/片； 维格列汀片(诺华制药，生产批号S0305、S0330、S0085)，50毫克/片。

1.3治疗方法观察期间保持原有饮食及运动习惯不变，对照组予二甲双胍口服1 000 mg、2次/天，观察组予继续口服二甲双胍500 mg、3次/天，并联用维格列汀50 mg、2次/天，共24周。

1.4观察指标治疗前及治疗后测量体质量和身高，计算BMI，检测血清FPG、HbA1c、2 h PBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy。

1.5不良反应观察用药期间出现低血糖，或者恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤红痒等症状并作好记录。

2 结果

2.1两组治疗前后血糖指标和BMI的变化两组治疗后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI均较治疗前下降(P<0.05)，观察组下降得更明显(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗后血脂指标和Hcy的变化两组治疗后，两组TC、TG、LDL-C水平显著下降(P<0.05),HDL-C水平显著上升(P<0.05)，观察组较对照组变化更加明显(P<0.05)。见表2。

2.3两组不良反应对照组发生恶心伴呕吐2例、腹部不适3例、转氨酶升高1例，观察组出现恶心伴呕吐1例，腹部不适2例，皮疹1例、低血糖1例、转氨酶升高2例，对照组不良反应发生率为10.00%，而观察组为11.67%，两组差异无统计学意义(χ2=2.62，P>0.05)。出现不良反应者经给予对症处理均好转，未影响治疗。

3 讨论

胰岛素抵抗和胰岛素缺乏是2型糖尿病发病的重要病理生理机制。肠促胰素不仅可以刺激β细胞产生胰岛素，而且刺激β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，同时抑制α细胞胰高糖素分泌，一般来说正常个体肠促胰素刺激产生的胰岛素占餐后胰岛素分泌总量的70%左右[2]，但在2型糖尿病病人中“肠促胰素效应” 减弱，血浆胰高血糖素样肽(glucoselowering peptide-1，GLP-1)含量降低，胰岛细胞功能严重损害[3]，从而导致血糖的不同程度升高。维格列汀是一种高效的DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4酶的活性，能葡萄糖依赖性地调节胰岛细胞功能，在高血糖情况下，刺激β细胞分泌胰岛素并抑制α细胞分泌胰高糖素，使血糖下降；当血糖不高时，不表现降糖作用[4]，能够平稳控制血糖而不引起低血糖，还具有改善内皮细胞功能、抑制炎性因子表达、降低血脂等作用[5-6]。二甲双胍可改善胰岛素敏感性，减少肝糖输出，还有一定的降低体质量作用，同时增加GLP-1的浓度[7]。

本研究发现对于超重或肥胖的2型糖尿病病人，常规剂量二甲双胍血糖未达标时选用加大二甲双胍剂量或者联用维格列汀均能使糖代谢进一步改善，相比较而言联用维格列汀效果更佳。辛彩虹等[8]发现维格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病在能降糖的同时，发生低血糖的风险也比较小。Pan C等[9]在一项随机双盲安慰剂对照研究中证实,加用维格列汀50 mg、2次/天可使二甲双胍治疗失效病人的HbA1c下降约0.5%，FPG和2 h PBG分别降低0.7、1.5 mmol/L。赵晓伟等[10]研究发现维格列汀联合二甲双胍可有效纠正外周血清氧化与抗氧化物质的失衡来改善肥胖的2型糖尿病病人的肺功能，同时能降低病人的体质量指数、腰围等指标，且不增加低血糖风险。2型糖尿病病人容易合并血脂异常，而LDL和TG在动脉粥样硬化和冠心病发生、发展过程中可能起关键作用，高三酰甘油血症与冠心病事件和冠心病死亡有密切的关系[11-12]，同时高三酰甘油血症既是胰岛素抵抗的结果，又是使周围胰岛素敏感性降低的主要因素[13]，影响糖尿病临床预后的主要因素是LDL和HbA1c[14-15]。本研究同时发现二甲双胍联用维格列汀后在血糖控制的同时，血脂控制进一步好转，为延缓糖尿病的心血管并发症提供有效治疗方式。2型糖尿病病人应有良好的体质量控制，体质量增加会降低降糖的依从性，影响2型糖尿病病人HbA1c达标率，也有研究发现服用能够降低体质量，或不增加体质量的药物较体质量增加者的达标率高，有利于改善糖代谢，同时能够降低心血管事件的风险[16-17]。本研究中治疗后BMI均较治疗前明显降低，且与对照组比较亦差异有统计学意义，与荟萃分析的结果一致[18]。本研究中同时发现联用维格列汀能进一步降低血清Hcy水平，高Hcy水平也是心血管事件的危险因素[19]，近年受到愈发重视。

表2 两组2型糖尿病治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy比较

通过本研究再一次证实了DPP-4抑制剂维格列汀联用二甲双胍后在控制血糖、血脂、体质量等方面的优势，对于单用二甲双胍血糖不达标的2型糖尿病病人联用维格列汀是一个行之有效的措施，能够有效改善糖代谢、脂代谢，从而预防心血管事件的发生，值得临床推广。