血清肿瘤坏死因子-α、核因子-κΒ与慢性心力衰竭病人心功能及预后的关系

黄政，方存明，程久佩，马小林，胡学俊

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现和主要死因。目前认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统在心力衰竭发病过程中起关键作用。然而临床实践证明，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经并不能完全逆转心衰进展，心力衰竭病死率仍然很高。研究表明，一些炎症细胞因子在调节衰竭心脏的功能和结构改变中起重要作用[1-3]。本研究旨在观察肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核因子-κΒ(NF-κΒ)这两个重要炎症相关因子在慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人血清中的表达情况，并评价其与CHF病人心功能及预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年5月至2016年1月期间在宣城市人民医院就诊的52例CHF病人作为CHF组，其中男性28例，女性24例，年龄(64.3±9.5)岁，CHF病因为缺血性心肌病、高血压心脏病、扩张型心肌病，排除合并感染、自身免疫性疾病、肾功能不全和肿瘤等可引起血清炎症因子升高的疾病。对照组为同期在宣城市人民医院体检中心行健康体检的人员共45例，其中男性26例，女性19例，年龄(63.7±9.8)岁。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求且获得病人或其近亲属知情同意后进行。

1.2方法所有CHF组病人均按2014版中国心力衰竭诊断和治疗指南给予规范化的抗心衰治疗，包括利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物等。所有受试者均行血常规、肝肾功能、血糖、血脂检查，同时留取血清标本一份置冰箱-20 ℃保存，在1周内进行TNF-α、NF-κΒ检测。血清TNF-α、NF-κΒ p65的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒(货号：LH-E10183HU，LH-E10218HU)由武汉六合生物技术公司提供，操作按说明书进行。

1.3随访方式通过电话、门诊、查阅再住院资料等方式对CHF病人进行随访，随访终点为全因死亡，随访时间(17.5±2.3)个月。

2 结果

2.1主要临床指标比较对照组与CHF组在年龄、性别构成、白细胞计数、肝肾功能、血糖等方面差异无统计学意义(P>0.05)；CHF组病人血清TNF-α、NF-κB水平较对照组有明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2NYHA分级与NF-κB、TNF-α关系根据心功能情况将CHF组病人分为NYHA Ⅱ级(11例)、NYHA Ⅲ级(25例)、NYHA Ⅳ级(16例)三组。随着NYHA心功能分级增加，病人血清NF-κB、TNF-α水平呈依次升高趋势，三组整体及两两组间均差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

2.3影响CHF病人生存的危险因素分析以病人生存状况为因变量(0=生存、1=全因死亡)、年龄、性别(0=女、1=男)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVDd)、血清NF-κB、血清TNF-α为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果提示年龄、LVEF、LVDd、血清NF-κB及TNF-α水平是影响病人生存的危险因素，见表2。

3 讨论

本研究中CHF组血清NF-κB、TNF-α水平较对照组明显升高，提示CHF病人体内存在炎症反应激活。衰竭心脏由于缺血、缺氧、室壁张力等刺激，心肌细胞可合成并分泌一些炎症因子，如TNF-α、白细胞介素家族、细胞间粘附分子家族、趋化因子、C反应蛋白等。这些炎性因子在调节细胞活动、分化、增值、死亡等过程中发挥着重要作用[4-5]。研究表明，CHF病人血清炎性因子的表达水平能够反应心力衰竭的严重程度，且有可能成为评价心力衰竭预后的指标[6-7]。

表1 慢性心力衰竭52例与健康体检者45例主要临床指标比较

注：与NYHAⅡ级组比较，aP<0.05；与NYHAⅢ级组比较，bP<0.05图1 慢性心力衰竭52例不同心功能分级血清NF-κB、TNF-α水平比较

变量回归系数标准误Wald χ2值P值OR值OR 95%CI年龄0.6820.2398.0950.0041.9741.236～3.153LVEF0.7230.3264.9190.0272.0611.088～3.904LVDd0.5980.18410.5630.0011.8181.268～2.608NF-κB0.3820.1259.3390.0021.4651.147～1.872TNF-α0.3430.1158.8960.0031.4091.125～1.765

此外，也有研究表明抑制CHF病人炎性因子表达有利于延缓心室重构，改善病人心功能及预后[8-10]。

TNF-α是最早被证实且研究最为深入的与心力衰竭相关的炎性因子。研究[8,11-12]表明，TNF-α对心脏有负性肌力作用，并能够刺激心肌细胞肥大、诱导心肌细胞凋亡、促进心肌细胞坏死、重塑细胞外基质。因此，理论上TNF-α表达量越多，心力衰竭越严重。本研究中，从NYHA Ⅱ级到NYHA Ⅳ级，血清TNF-α水平呈依次升高趋势，logistic回归分析提示血清TNF-α水平是影响病人生存的危险因素之一，这说明血清TNF-α水平与CHF病人心功能状况及预后相关。NF-κB是广泛存在于多种细胞中的重要转录因子。NF-κB信号通路在调节心肌组织炎症反应、心肌纤维化、心肌细胞凋亡等过程中发挥重要作用[13-15]。TNF-α、白介素等炎性因子可与NF-κB结合，诱导其活化，NF-κB活化后促进基因转录，进而上调TNF-α、白介素等多种炎性因子表达，形成放大的炎症反应，使心力衰竭恶化。作为多种细胞因子活化的共同通路，NF-κB的表达量可能更能反映衰竭心脏炎症机制的激活。许多研究[16-17]表明，拮抗NF-κB功能可以抑制心室重构，延缓心力衰竭进展。在本研究中，我们发现CHF组病人血清NF-κB水平随NYHA分级的恶化呈明显升高趋势，而对可能影响CHF病人生存的多因素logistic回归分析提示，血清NF-κB水平升高是危险因素之一，这说明血清NF-κB可以作为评价CHF严重程度和预后的指标。

综上所述，炎症反应激活是CHF的重要发病机制，血清TNF-α、NF-κB作为重要的炎性因子，其血清表达水平与病人心功能状况相关，血清TNF-α、NF-κB水平可作为评价CHF病人预后的参考指标。