术前血浆磷脂转运蛋白水平与冠状动脉旁路移植术后新发心房颤动的相关性

李新亚，刘晓程，褚亮，何国伟,5,6

近年来，尽管心脏外科技术与围手术期管理日趋成熟，冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)后新发房颤(post-operative atrial fibrillation,POAF)的发生率仍逐年升高。即使采用包括抗心律失常药物和加强心肌保护等手段在内的治疗措施，POAF的发生率仍然高达25%～40%[1-2]。POAF的发生与术后ICU时间和住院时间延长，再入院率升高有关[3-4]。

POAF是一种多因素相关的疾病，已有研究发现诸多因素如年龄[5]，合并其他慢性疾病[6]，术前心肌结构重构，体外循环[7]，围手术期输血量[8]等均与POAF的发生有关。但其确切机制尚未明了。磷脂转运蛋白(phospholipid transfer protein，PLTP)是一种和脂质代谢有关的蛋白，它能协助不同脂质分子的转运，包括三酰甘油，磷脂酸，鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油等。它还能协助低密度脂蛋白(LDL)的形成并有助于高密度脂蛋白(HDL)的成熟。PLTP在从外周细胞摄取胆固醇转运至肝脏降解的过程中也起重要作用[9]。目前关于PLTP的研究主要集中在它在冠心病发病机制中的作用[10]。POAF的发生与代谢重构有关，PLTP是否参与至POAF发生机制中尚无相关研究。基于发生POAF的病人术前血浆中PLTP水平可能发生改变的假设，本病例对照研究评价了术前血浆PLTP水平与POAF的相关性。

1 资料与方法

1.1实验设计本研究为病例对照研究，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2一般资料自2015年1月至2016年6月，在中国医学科学院北京协和医学院泰达国际心血管病医院就诊并接受单独CABG的所有病人中，选取40例POAF的病人为AF组。POAF定义为：CABG术后即刻至出院期间，通过连续心电监护或无线心电遥测检测到的持续时间>30 s的POAF。所有的心电资料均保存便于出院后的查看分析。再选取40例接受单独CABG术且术后维持窦性心律的病人为SR组。该两组病人的性别与种族均相匹配。人口学资料与临床相关数据均从病例系统中获取。所有病人均通过问诊与12导联心电图确认其术前均无房颤病史。排除标准为：(1)神经系统疾病；(2)严重的呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病，肺大疱等；(3)肝肾功能不全(谷丙转氨酶>40 U/L，血肌酐>110 μmol/L)；(4)凝血障碍；(5)甲状腺功能异常；(6)除β-受体阻滞剂以外的抗心律失常药物应用；(7)病人年龄>80岁或<30岁；(8)左心室射血分数<35%；(9)急诊CABG。

1.3样本采集所有病人均在术前一日晨禁食超过8 h状态下经周围静脉采集静脉血2 mL，立即于2 500 r/min离心10 min，分离上层血浆，置于2.5 mL细胞保存管中，置于-80 ℃冻存待检。

1.4血浆PLTP测定我们采用酶联免疫吸附法(ELISA法)对各血浆样本中的PLTP进行测定，ELISA试剂盒购自中国武汉华美生物公司(CUSABIO BIOTECH,Life Sciences Advanced Technologies Inc,USA)。实验操作流程按照试剂盒说明书进行，具体步骤如前所述[11]。

2 结果

2.1临床基线资料各组病人临床资料来自病例数据库系统，AF组与SR组基线资料比较见表1。

2.2血浆PLTP水平组间比较AF组病人术前血浆中PLTP水平(1.5±1.5) mg/mL低于SR组病人术前血浆中PLTP水平(2.6±1.6) mg/mL，差异有统计学意义(t=2.964,P=0.004)。

2.3术前血浆PLTP水平与POAF的相关性为了进一步探讨术前血浆PLTP水平与POAF的相关性，采用多因素logistic回归分析进行统计，在矫正与POAF相关的变量(年龄，体外循环手术，术前血浆总胆固醇，左心室舒张末期内径，心梗病史)后，术前血浆PLTP水平仍然与POAF的发生独立相关。见表2。

2.4ROC分析为了评价术前血浆PLTP水平对POAF的诊断价值，对其采用ROC分析。ROC分析显示其曲线下面积(AUC)为0.74(P<0.001)。该ROC曲线最佳临界值为0.43 mg/mL，该临界值有较高的敏感性0.80与特异性0.62。见图1。

表1 冠状动脉旁路移植术后新发房颤组(AF)与冠状动脉旁路移植术后维持窦性心律组(SR)基线资料比较

注：BMI为体质量指数，PCI为经皮冠状动脉介入治疗，LVEF为左心室射血分数，LVDd为左心室舒张末期内径，LADs为左心房收缩末期内径

注：AUC为曲线下面积图1 血浆磷脂转运蛋白(PLTP)水平对冠状动脉旁路移植术后新发房颤的诊断价值 (ROC分析)

3 讨论

POAF是CABG手术的常见并发症之一。临床上虽采用多种预防措施，但其发生率逐年上升[12]。目前尚无有效的CABG术后POAF发生的预测指标。本研究结果发现，发生POAF的接受CABG的病人术前血浆中PLTP水平显著低于未发生POAF的病人；进一步矫正相关变量后，我们发现术前血浆PLTP水平与POAF的发生仍独立相关；且术前血浆PLTP水平对POAF的发生有良好的诊断价值。

PLTP参与人体脂质代谢并参与至过氧化物酶体增殖物激活受体通路(PPAR pathway)中，它是该通路的终产物之一[13]。本研究结果发现发生POAF的病人血浆中PLTP的水平较未发生POAF的病人为低(P=0.004)，血浆PLTP水平的降低可能与PPAR-α通路的下调有关。PPARs是一种核激素受体，PPAR-α在具有丰富的线粒体脂肪酸β氧化功能的组织比如肝脏与心肌组织高表达[14]，它们主要调节葡萄糖与脂质的代谢平衡[15]。很多研究表明PPAR通路参与至心血管疾病中[16]。而PPAR-α的下调可能参与至POAF的发生中。脂肪酸和葡萄糖是心肌能量代谢的主要来源。生理状态下，心肌以脂肪酸β氧化途径作为主要的能量来源，而当脂肪酸氧化途径受到抑制时，葡萄糖代谢成为心肌的主要能量来源[17]。PPAR-α通路可以通过调节脂肪酸摄取的酶类与β氧化等途径调节脂质代谢[18-20]，当其在心肌中发生下调时，其可能通过减少脂肪酸代谢与摄取，增加糖代谢及摄取导致心肌代谢重构，继而引发能量失衡，使心脏发生POAF的易感性增加。它的下调可能使心肌组织内氧化应激张力增高，进一步损害能量代谢，增加的活性氧还能使心肌细胞表面离子通道受损，有研究发现PPAR-α通路的改变能够影响鼠心肌细胞电压依赖性钾离子通道的功能[21]。另外，作为脂质转运蛋白，PLTP本身的下调也能导致外周器官脂代谢的改变。这些都可能增加CABG术后POAF的易感性。

临床上，POAF的发生是一个多因素共同作用的结果[22]。为了进一步探讨血浆PLTP与POAF之间的关系，我们采用了多因素logistic回归，在矫正了基线资料中相关变量的影响后，术前血浆中PLTP与POAF的发生仍然独立相关。我们也对术前血浆PLTP水平对POAF的诊断价值进行了评价，ROC曲线下面积为0.74，其临界值0.43 mg/mL有良好的特异性与敏感性，这可能为临床提供了一个新的预测指标。

表2 各自变量与冠状动脉旁路移植术后新发房颤相关性的多因素logistic回归a

注：a该方程中的变量由基线资料中的变量经逐步法筛选；LVDd为左心室舒张末期内径，PLTP为磷脂转运蛋白

本研究发现了术前血浆中PLTP的水平在发生POAF与未发生POAF的病人中存在差异，并进一步评价了他们之间的相关性。但仍然存在一些局限：(1)血浆样本的组织特异性较差，尽管在纳入病人时采用了严格的排除标准，但仍然存在一些无法排除的混杂因素，尚需采用心肌组织样本进行本研究结果的验证；(2)本研究的样本量较小，而POAF又是一个多因素相关的疾病，结果可能存在偏倚。尽管如此，我们仍然为探究POAF的发生机制提供了一些线索，并为临床提供了一个可能的诊断指标。

综上所述，接受单独CABG手术且术后并发POAF的病人血浆中PLTP水平较未发生POAF病人为低；术前血浆中PLTP水平与CABG术后POAF的发生独立相关，且可能成为POAF发生的可靠预测指标。