坦索罗辛联合左氧氟沙星治疗慢性前列腺炎药代动力学研究*

秦国东，杨 静，龙平华，邱 明，张 伟

（重庆市大足区人民医院，重庆 402360）

前列腺炎是泌尿外科的常见疾病，分为4型，其中慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征占90%以上，且病情复杂、反复发作、难以治愈[1-2]，临床多采用抗菌药物联合肾上腺素α1A受体阻滞剂治疗[3]。动物实验研究表明，肾上腺素α1A受体阻滞剂与左氧氟沙星联用时，前者可提高后者在急性细菌性前列腺炎模型大鼠前列腺组织中的浓度，并延长作用时间，且对后者在模型大鼠血浆中的浓度无明显影响[4-6]。但两药联用对人体是否也存在类似的效果，尚未见报道。本研究中联用坦索罗辛与左氧氟沙星治疗慢性前列腺炎，检测左氧氟沙星在患者血浆中的药代动力学参数，并探究其在人体内所受的影响。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Ultimate 3000型高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔公司）；N-EVAP型氮吹仪（美国Organomation公司）；5430R型冷冻离心机（德国Eppendorf公司）；Vorten 3型涡旋混匀器（德国IKA公司）；XP-205型电子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 试药

盐酸坦索罗辛缓释胶囊（安斯泰来制药<中国>有限公司，国药准字H20000681，规格为每粒0.2 mg）；盐酸左氧氟沙星片（广东彼迪药业有限公司，国药准字H19990053，规格为每片0.1 g）；左氧氟沙星对照品（中国食品药品检定研究院，批号为130455-200604，纯度为97.3%）；环丙沙星（内标，重庆药友制药有限公司，批号为060402，纯度为99.8%）；甲醇、乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 病例选择

病例选择：选取2017年1月至12月于医院门诊就医的慢性前列腺炎（ⅢA型）患者84例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者对本研究知情并签署知情同意书。

2.2 分组及给药

将84例患者随机分为观察组和对照组，各42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。观察组患者口服盐酸坦索罗辛缓释胶囊0.2 mg和乳酸左氧氟沙星片0.2 g，服药后0.25，0.5，1，2，4，8，12 h 时各采集 6 位患者的血液标本；对照组患者口服乳酸左氧氟沙星片0.2 g，同法采集标本。

2.3 标本处理

将收集到的血液标本3 000g离心10 min，取血浆，另采集10位健康志愿者的血浆同法制备。

2.4 含量测定

2.4.1 色谱条件

色谱柱：Agilent extend C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流动相：醋酸铵高氯酸钠溶液（醋酸铵4.0 g和高氯酸钠7.0 g，加水1 300 mL使溶解，用磷酸调pH至2.2）-乙腈（85 ∶15，V/V）；检测波长：294 nm；流速：1 mL/min；柱温：40 ℃；进样量：50 μL[6]。

2.4.2 溶液制备

将血浆标本5 000g离心3 min，取上清液0.5 mL与内标环丙沙星20 μL及甲醇3 mL混合，涡旋混匀1 min，5 000g离心7 min，吸取最下层有机层，于50℃水浴氮气吹干，随即加0.3 mL甲醇复溶，涡旋混匀，即得供试品溶液；以健康志愿者血浆标本加入左氧氟沙星溶液，同法制备对照溶液；以健康志愿者血浆标本同法制备空白对照溶液。

2.4.3 方法学考察

系统适用性试验：取上述溶液，按拟订色谱条件进样测定，血浆中的左氧氟沙星和环丙沙星的峰形均良好，基线平稳，左氧氟沙星保留时间约为8.4 min，详见图1。

图1 高效液相色谱图

线性关系考察：取健康志愿者血浆标本，同法制备质量浓度分别为 0.2，0.4，1.0，2.5，5.0 μg/mL 的系列对照溶液，按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积。以左氧氟沙星质量浓度为横坐标（X，μg/mL）、峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=120.69X+5.596 7，R2=0.998 8（n=5）。结果表明，左氧氟沙星质量浓度在0.2～5.0 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验：同法制备质量浓度分别为5.0，1.0，0.2 μg/mL的对照溶液，按拟订色谱条件连续进样测定6次，记录峰面积。结果的RSD均小于10.0%（n=6），表明仪器精密度良好。

稳定性试验：取健康志愿者血浆标本，同法制备质量浓度分别为 5.0，1.0，0.2 μg/mL 的供试品溶液，血浆、供试品溶液分别于室温下放置 0，2，4，8，12，24 h 时按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积。结果的RSD均小于7%（n=6），表明血浆标本和供试品溶液室温下放置24 h稳定。

回收试验：取左氧氟沙星对照品适量，共9份，依法制备对照品溶液，按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积并计算回收率，结果见表1。

表1 回收试验结果（n=9）

2.5 药代动力学参数测定

使用3p97软件计算两组患者左氧氟沙星药代动力学参数，数据以表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果两组药物-时间浓度曲线均符合二室模型，两组数据比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表2。

表2 患者血浆中左氧氟沙星的药代动力学参数（±s，n=6）

表2 患者血浆中左氧氟沙星的药代动力学参数（±s，n=6）

注：t1/2为消除半衰期，tmax为达峰时间，Cmax为峰质量浓度，AUC0～12为0～12 h药时曲线下面积。

参数t1/2（h）tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC0～12（μg·h/mL）观察组6.50±0.97 1.16±0.21 2.16±0.09 18.67±1.71对照组5.94±0.71 0.84±0.29 2.29±0.21 19.20±2.48

3 讨论

前列腺炎是成年男性常见疾病[7]，其中ⅢA型占90%以上，其病因和发病机制仍不清楚，临床治疗多为经验性用药[8-9]。左氧氟沙星对前列腺组织具有较高的穿透性，且抗菌谱广，为治疗前列腺炎的一线药物[10-11]。α肾上腺素能受体广泛存在于前列腺基质及包膜，同时也存在于膀胱颈，以α1A型为主。α1A肾上腺素能受体阻滞剂能松弛前列腺及膀胱颈等部位的平滑肌，从而改善患者的排尿症状和会阴部疼痛不适，因而成为治疗ⅢA型前列腺炎的基本药物[12-14]。两者联用具有协同作用。

既往在急性细菌性前列腺炎模型大鼠实验中证实，α1A肾上腺素能受体阻滞剂（如特拉唑嗪和坦索罗辛）可明显提高前列腺组织中的左氧氟沙星质量浓度，并可延长作用时间，对其在血液及肝脏、肾脏中的质量浓度无明显影响[4-6]。本研究结果证实，两者联用时，坦索罗辛对左氧氟沙星在患者血浆中的质量浓度无明显影响。有文献提示，可通过超高效液相色谱检测经直肠前列腺穿刺组织中的左氧氟沙星药物浓度[15]，为进一步的试验提供了新思路。