激素性股骨头坏死治疗研究进展

左荣台 关俊杰 康庆林

股骨头坏死(ONFH)是由不同病因导致股骨头血运障碍，使骨细胞和骨髓成分发生缺血性坏死，在持续应力作用下，患者股骨头塌陷，最终表现为髋关节功能障碍。根据病因不同，可分为创伤性ONFH和非创伤性ONFH，前者主要由髋关节外伤引起，后者主要由过量使用激素和酗酒所致。糖皮质激素作为临床常用药物，是引起非创伤性ONFH的主要原因[1]。近年来，国内外学者对激素性股骨头坏死(SANFH)的治疗进行了大量探索，提高了SANFH的治疗水平。本文对SANFH治疗的研究进展作一综述。

1 非手术治疗

1.1 高压氧疗法

高压氧疗法(HBOT)主要通过高压氧舱向患者的肺动脉循环系统输送100%的氧气，使更多的氧气进入组织和器官，有助于患者更快恢复。随着研究的深入，有学者发现HBOT能够安全有效地治疗早期ONFH，减轻患者的疼痛、局部水肿，改善影像学指征和促进血管生成[2]。Li等[3]对HBOT治疗ONFH进行系统评价研究发现，HBOT组的临床疗效较对照组高4.85倍，表明HBOT可显著提高ONFH患者的临床治疗效果。目前，HBOT治疗SANFH的具体机制尚不明确，但多项研究表明，HBOT可抑制过量使用激素导致的成骨与破骨失衡。Bosco等[4]发现，HBOT能够调节氧化应激反应和炎性因子的变化，升高体内活性氧簇(ROS)水平，降低肿瘤坏死因子(TNF)α和白细胞介素(IL)-6的水平。这表明HBOT能够通过调节与ROS相关的信号转导通路，改善机体缺血部位的血液循环，也部分解释了HBOT治疗SANFH的机制问题。此外，TNF-α、IL-6的激活会促进破骨细胞的成熟分化，增强骨吸收作用，这表明骨吸收在SANFH中起着重要作用[5]。Vezzani等[6]也发现，HBOT可以使Ⅰ期和Ⅱ期ONFH患者的坏死区域减小，并可升高血清中的骨保护素(OPG)水平。HBOT治疗ONFH安全有效，无需手术，但其疗程长，需要医患双方有足够的耐心和信心。

1.2 药物治疗

1.2.1 抗凝药物

长期大量使用激素会导致血脂质代谢紊乱，血液黏稠度过高，易发生高凝现象，还会降低组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)和升高血浆中Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)抗原水平[7-8]，导致凝血异常，发生微血管内凝血，使股骨头局部血供减少。抗凝药物可纠正高凝状态和血液流变学的变化，延缓ONFH发生。Beckmann等[9]的研究发现，在兔SANFH模型上使用依诺肝素可以有效延缓ONFH发生。Cao等[10]于此基础上在兔SANFH模型中联合使用依诺肝素和血管扩张药银杏叶提取物EGb761发现，治疗组比对照组的股骨头骨密度更高，骨小梁结构更加规则，血管内皮生长因子(VEGF)和骨形态蛋白(BMP)-2的表达更高，显示了更好的成骨和成血管现象。此外，Zhang等[11-12]的研究发现，在大鼠SANFH模型中使用维生素K2可促进ONFH部位的成骨和成血管，起到保护股骨头的作用。维生素K2是已在临床使用的抗凝剂，这为拓展维生素K的临床适应证提供了一定依据。

1.2.2 降脂药物

长期使用激素会引发脂质的异常分布，一旦脂质在髓腔内聚集将导致髓内高压，影响股骨头局部的微循环；且激素会促使骨髓间充质干细胞(BMSC)的成脂分化，导致股骨头局部脂肪细胞增多[13]。因此，调节血脂亦可能是治疗SANFH的一种策略。Nozaki等[14]的研究发现，普伐他汀可以降低SANFH发生率，并认为其可能是通过降低氧化应激反应和股骨头部位的脂肪细胞比例来发挥作用的。Jiang等[15]也发现，普伐他汀可以抑制γ型过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)表达，促进Wnt信号转导通路表达来保护股骨头免受激素损害。但目前降脂药物治疗ONFH的研究多局限于基础实验，临床疗效还无法确定。

1.2.3 抗骨质疏松药物

糖皮质激素会使骨细胞与成骨细胞凋亡，破骨细胞生存期延长，导致破骨与成骨的平衡被打破，引起骨质疏松，继而导致股骨头的生物力学性能下降，发生微小骨折，最终导致局部血运破坏，形成ONFH[16-18]。抗骨质疏松药物特立帕肽治疗非创伤性ONFH在动物模型研究与临床试验上均有开展。研究结果显示，其主要通过促进BMSC向成骨细胞分化，增强成骨细胞增殖，减轻成骨细胞凋亡来达到治疗目的；且治疗效果明显，并发症较少[19-20]。双磷酸盐类药物是为临床常用抗骨质疏松药物，有学者研究发现，应用该类药物可以很有效地避免ONFH的发生和进展[21-22]。此外，维生素K2也可保护股骨头，避免SANFH的发生[11-12]。综上所述，抗骨质疏松药物对SANFH有一定的治疗作用，但如何使用这些药物使其效果最大化尚需深入研究。

1.2.4 中医药

值得注意的是，在治疗SANFH的药物中，中医药凭借其对疾病独特的认知和理论，已成为当下研究的热点。在中医药中，红花主要用于活血化瘀以及治疗冠心病和中风等。Cui等[23]的研究发现，红花多糖可以抑制地塞米松引发的成骨细胞Caspase-3信号转导通路异常和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)降解，从而减轻细胞凋亡发生。淫羊藿苷也可以通过促进BMSC增殖和成骨分化，抑制成脂分化，来防治SANFH的发生[24- 25]。此外，我国已经在临床上使用袁氏生脉成骨片治疗SANFH[26]。有研究显示，袁氏生脉成骨片能升高SANFH患者体内的血清蛋白水平，而这和患者的预后息息相关[27-28]。

2 手术治疗

手术治疗ONFH的主要目的是减缓疾病发展，防止股骨头塌陷变形，最终达到保留股骨头或降低髋关节置换概率的目的。适用于ONFH的手术治疗方案也适用于SANFH。

2.1 单纯髓心减压

髓心减压主要通过手术降低股骨头的骨内压，促进血液灌流，缓解ONFH进程。Marker等[29]回顾分析15年内接受髓心减压的ONFH患者的疗效，结果显示1992年至2007年手术的患者(1 268髋)较1992年前手术的患者(1 337髋)预后更好，其中79% 的Ficat Ⅰ期患者病情无进展。他们认为，对于Ficat Ⅰ期或Ⅱ期的患者最好选用髓心减压术，该术式优点是操作简单、创伤小、恢复快，对于早期ONFH患者疗效较明确，但其无法为坏死区提供支撑，不能延缓股骨头塌陷的发生[30]。

2.2 髓心减压联合骨诱导物

髓心减压联合骨诱导物治疗是先通过髓心减压术降低骨内压促进血液灌流，再向减压部位置入移植物，起到支撑和诱导成骨的作用。Wei等[31]对2006年至2008年162例(223髋)国际骨循环学会(ARCO )分期Ⅱ及Ⅲ期ONFH行髓心减压联合同种异体腓骨移植和自体骨移植患者进行随访研究发现，术后随访24个月时，患者髋关节Harris评分从61分上升到85分，他们认为该术式尤其适合股骨头塌陷前期的患者。

吻合血管的游离腓骨移植(FVFG)是阻止骨坏死进展和促进坏死灶骨再生的有效方法，可为SANFH患者提供满意的治疗结果[32]。Ding等[33]对44例(78髋)行FVFG的SANFH患者随访至少2年(平均5.6年)后发现，患者术后Harris评分明显升高，生理健康评分(PCS)和心理健康评分(MCS)评分明显升高；影像学评估显示49髋(62.8%)出现改善，证明FVFG对SANFH治疗的有效性。同时Ding等[34]对FVFG术后的SANFH患者随访发现，使用维持剂量激素组与未使用激素组的预后没有差别，表明术后维持剂量的皮质类固醇对FVFG的结果无不利影响。使用ARCO分期评测、SPECT/CT检查发现，FVFG治疗组的血管密度更高，坏死区域进展更慢[35]。还有学者对FVFG治疗进行系统评价，均认为FVFG对ONFH有明显的临床疗效[36-37]。FVFG不仅为坏死区域提供良好的物理支撑，还可以诱导坏死区域的骨修复，是一种疗效明确的治疗策略。还有学者联合应用髓心减压与自体骨髓细胞移植，取得很好的疗效。Tabatabaee等[38]对18例患者(28髋)采用联合法治疗，术后每6个月随访1次，结果显示，联合法治疗组的疼痛VAS和西安大略和麦克马斯特骨关节炎指数均更低，且MRI图像显示患者恢复更佳，预后更好。

多孔钽棒置入ONFH部位是相对较新的治疗方法，它的微观结构类似蜂窝且具有弹性，与骨组织类似，可以为股骨头提供更多的物理支撑，从而使患者尽快下床锻炼，缩短康复时间[39-41]。Tsao等[40]对113例ONFH患者行髓心减压联合多孔钽棒置入术，随访3年，其中Steinberg分期Ⅰ～Ⅴ期患者的术后Harris评分均明显提高；术后48个月髋关节存活率仍达72.5%，表明多孔钽棒治疗ONFH具有显著疗效。但是Papapietro等[42]指出，髓心减压联合多孔钽棒置入术后存在大转子骨折的风险，且有些患者病程进展到需行全髋置换术时还需取出多孔钽棒，会增加手术难度。

3 干细胞治疗和外泌体治疗

对于SANFH的发病机制目前仍无统一定论，但已知激素会导致成骨与破骨失衡，BMSC趋向成脂分化及损害内皮细胞，从而导致股骨头部位缺血，成骨能力下降[43-44]。有学者通过各种方法修饰BMSC，以增强其成骨能力和促进局部内皮细胞成血管，拓展对SANFH的防治手段。Yang等[45]将转染基质细胞衍生因子(SDF)-1α的BMSC骨髓移植到SANFH大鼠后发现，移植组的骨修复和成血管现象明显；体外实验也显示，转染SDF-1α的BMSC成骨分化标志物(碱性磷酸酶、Runt相关转录因子2和骨钙素)均高表达，而且可以促进内皮细胞的成血管倾向。

随着技术进步以及人们对细胞认识的深入，陆续有研究将外泌体纳入SANFH的防治。Tao等[46]发现，人富血小板血浆来源的外泌体可以抑制激素导致的BMSC、成骨细胞和内皮细胞凋亡，该外泌体还可以促进人BMSC与成骨细胞的成骨分化，并提高人微血管内皮细胞的成血管能力，从而预防SANFH发生。此外，Guo等[47]发现，滑膜间充质干细胞来源的外泌体也可以抵抗激素对BMSC的促凋亡作用，从而促进成骨。Liu等[48]对多能干细胞的研究发现，该细胞来源的外泌体亦可以促进SANFH坏死区域的血管再生，从而保护坏死区域血供并减少骨量损失。Li等[49]提取转染修饰后缺氧诱导因子(HIF)-1α的BMSC来源外泌体，并用其治疗兔SANFH，结果显示，外泌体可以促进成骨和成血管。以上研究结果表明，不论单独的成骨或成血管作用，还是既成骨又成血管作用，不同来源、不同处理方式获取的外泌体都对SANFH有显著疗效，但这些结果尚待临床研究来支持。

4 小结

综上所述，无论非手术方法还是手术方法，SANFH的治疗均已取得巨大进步，但学者们仍在努力寻求更为合适、合理的治疗方案。值得注意的是，随着分子生物学技术的迅速发展和对SANFH致病机制的进一步研究，干细胞和外泌体将会对SANFH治疗起到重要作用。